La scoperta di nuovo gene di ALS indica il citoscheletro come obiettivo potenziale per lo sviluppo della droga

Un gruppo internazionale dei ricercatori piombo dai Landers di John, PhD, alla facoltà di medicina di UMass ed a Bryan Traynor, il MD, PhD, all'istituto nazionale su invecchiamento agli istituti della sanità nazionali (NIH), ha identificato KIF5A come nuovo gene connesso con lo sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica (ALS). La scoperta, pubblicata nel neurone del giornale, avanza la comprensione di che cosa causa il ALS e più ulteriormente implica il ruolo dei difetti citoscheletrici nell'assone come fattore comune nella malattia. Indica il citoscheletro come obiettivo potenziale per il nuovo sviluppo della droga.

“Identificare i meccanismi comuni che piombo al ALS è essenziale in terapeutica di sviluppo per la malattia,„ ha detto il Dott. Landers, professore della neurologia. “I deficit Axonal del trasporto e le alterazioni citoscheletriche sono un marchio di garanzia patologico e genetico nei pazienti di ALS. I trattamenti che potenzialmente stabilizzano o riparano il citoscheletro ci danno un obiettivo per le droghe di sviluppo con la capacità di trattamento sia del ALS familiare che sporadico.„

Il ALS è una malattia neurodegenerative progressiva che pregiudica i neuroni nel cervello e nel midollo spinale. La gente con ALS perde lentamente la capacità di iniziare e gestire il movimento del muscolo, che piombo spesso per ammontare alla paralisi ed alla morte in due - cinque anni di diagnosi. Mentre 10 per cento di ALS sono familiari in origine a causa di un difetto genetico, gli altri 90 per cento dei casi di ALS sono considerati sporadici, o senza una storia della famiglia. Tuttavia, è direttamente o indirettamente probabile che la genetica contribuisce, ad una percentuale molto più grande dei casi di ALS.

I pazienti con la mutazione di KIF5A esibiscono un periodo molto più lungo di sopravvivenza che altre mutazioni. In media, la gente con la mutazione di KIF5A vive circa 10 anni con la post-diagnosi di ALS.

L'assone, le fibre nervose lunghe e snelle che aggettano dai neuroni, porta gli impulsi elettrici ed altre informazioni sotto forma di proteine alle celle di muscolo vicine. Diserta nella struttura che compone l'assone, chiamata il citoscheletro, può alterare la capacità del neurone di comunicare con queste celle. I simili difetti in questi funzione e citoscheletro sono stati implicati da parecchi geni che causano il ALS.

KIF5A funziona all'interno dei neuroni per trasportare il materiale su e giù l'assone, un trattamento conosciuto come il trasporto axonal. KIF5A compire questo agendo come una seggiovia che trasporta la gente e che si muove lungo i cavi nel citoscheletro dell'assone. La proteina di KIF5A si siede fra i cavi che funzionano su e giù la lunghezza dell'assone e dell'ancora, o porta, i materiali che sono trasportati. Senza KIF5A, i materiali che sarebbero trasportati altrimenti sono marooned.

“Le mutazioni in KIF5A uniscono una lista crescente delle mutazioni genetiche in relazione con citoscheletrica conosciute e rinforza la prova di un ruolo per i difetti citoscheletrici nella patogenesi di ALS,„ Landers spiegati.

KIF5A egualmente media il trasporto delle proteine obbligatorie del RNA e del RNA. In questo modo, fornisce un collegamento ad una seconda via considerata partecipare alla patogenesi di ALS, trattamento del RNA.

Le mutazioni di KIF5A sono state identificate in pazienti con un modulo raro di paraplegia spastica ereditaria (HSP), una malattia neurodegenerative lentamente progressiva; la mutazione che causa HSP è situata vicino all'inizio della proteina di KIF5A. Questa regione della proteina lega al citoscheletro, simile alla pinsa di cavo di un'automobile della seggiovia. Al contrario, le mutazioni di ALS inducono la proteina di KIF5A ad essere troncate vicino alla sua estremità, di modo che non fa la proteina piena.

Il gene di KIF5A è stato scoperto con una ricerca genoma di ampiezza del rischio di ALS, paragonante i genoma da più di 20.800 casi di ALS a 59.800 comandi. Indipendente, “un'analisi variabile rara di carico„ è stata condotta su 1.138 casi familiari di ALS e su 19.494 comandi. Entrambi gli approcci hanno identificato KIF5A come gene novello connesso con ALS.

Il punto seguente per i Landers ed i colleghi è di capire meglio non solo come i troncamenti della proteina di KIF5A piombo a ALS, ma anche perché fanno i cambiamenti in un singolo amminoacido vicino all'inizio della causa HSP della proteina di KIF5A. Ciò comprenderà lo sviluppo dei modelli novelli del mouse con le mutazioni di HSP o di ALS. Ulteriormente, le cellule staminali pluripotent incitate dai pazienti di HSP e di ALS che hanno il gene di KIF5A saranno usate più ulteriormente per esplorare la differenza e le comunanze derivando da queste due mutazioni. Lo scopo, infine, è di facilitare la progettazione degli approcci terapeutici per queste malattie.

“Il finanziamento dall'associazione di ALS era strumentale per questo progetto,„ ha detto i Landers. “Questo studio ha rappresentato il più grande sforzo di collaborazione della genetica nel ALS.„

Il contributo fornito associazione di ALS al ALS della miniera di progetto che ordina consorzio, il consorzio di ALS di NYGC, la ricerca clinica nel ALS e nei disordini riferiti per il consorzio terapeutico di sviluppo (cri) e la traduzione genomica per il consorzio di cura di ALS (GTAC).

“Senza le realizzazioni e la partecipazione di ciascuno di questi gruppi, non saremmo riusciti nell'identificazione del questo gene di ALS,„ ha detto i Landers.

Sorgente: https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2018/03/discovery-of-new-als-gene-points-to-common-role-of-cytoskeleton-in-disease/