A descoberta do gene novo do ALS aponta ao cytoskeleton como o alvo potencial para a revelação da droga

Uma equipe internacional dos pesquisadores conduzidos por Landers de John, PhD, na Faculdade de Medicina de UMass, e no Bryan Traynor, DM, PhD, no instituto nacional no envelhecimento nos institutos de saúde nacionais (NIH), identificou KIF5A como um gene novo associado com a revelação da esclerose de lateral amyotrophic (ALS). A descoberta, publicada no neurônio do jornal, avança a compreensão do que causa o ALS e implica mais o papel de defeitos cytoskeletal no axónio como um factor comum na doença. Aponta ao cytoskeleton como um alvo potencial para a revelação nova da droga.

“Identificar os mecanismos comuns que conduzem ao ALS é essencial na terapêutica tornando-se para a doença,” disse o Dr. Landers, professor da neurologia. “Os deficits Axonal do transporte e as alterações cytoskeletal são uma indicação patológica e genética em pacientes do ALS. Os tratamentos que potencial estabilizam ou reparam o cytoskeleton dão-nos um alvo para drogas tornando-se com a capacidade de tratar o ALS familiar e esporádico.”

O ALS é uma doença neurodegenerative progressiva que afecte os neurônios no cérebro e na medula espinal. Os povos com ALS perdem lentamente a capacidade para iniciar e controlar o movimento do músculo, que conduz frequentemente para totalizar a paralisia e a morte dentro de dois a cinco anos de diagnóstico. Quando 10 por cento do ALS forem familiares na origem devido a um defeito genético, outros 90 por cento de casos do ALS estão considerados esporádicos, ou sem uns antecedentes familiares. Contudo, é provável que as genéticas contribuem, directamente ou indirectamente, a uma porcentagem muito maior de casos do ALS.

Os pacientes com a mutação de KIF5A exibem um período muito mais longo da sobrevivência do que outras mutações. Em média, os povos com a mutação de KIF5A vivem aproximadamente 10 anos com o cargo-diagnóstico do ALS.

O axónio, uma fibra de nervo longa, delgada que se projecte dos neurônios, leva impulsos elétricos e a outra informação sob a forma das proteínas às pilhas de músculo próximas. Os defeitos na estrutura que compo o axónio, chamada o cytoskeleton, podem danificar a capacidade do neurônio para comunicar-se com estas pilhas. Os defeitos similares nestes função e cytoskeleton foram implicados por diversos genes que causam o ALS.

KIF5A funciona dentro dos neurônios para transportar o material para cima e para baixo o axónio, um processo conhecido como o transporte axonal. KIF5A realiza este actuando como uma telecadeira que transporta povos e que move-se ao longo dos cabos no cytoskeleton do axónio. A proteína de KIF5A senta-se entre os cabos que passam para cima e para baixo o comprimento do axónio e da âncora, ou leva-se, os materiais que estão sendo transportados. Sem KIF5A, os materiais que seriam transportados de outra maneira tornam-se marooned.

As “mutações em KIF5A juntam-se a uma lista crescente de mutações genéticas cytoskeletal-relacionadas conhecidas e reforçam-se a evidência de um papel para defeitos cytoskeletal na patogénese do ALS,” Landers explicados.

KIF5A igualmente negocia o transporte de proteínas obrigatórias do RNA e do RNA. Assim em fazer, fornece uma relação a um segundo caminho considerado ser envolvido na patogénese do ALS, processamento do RNA.

As mutações de KIF5A foram identificadas nos pacientes com um formulário raro da paraplegia espástico hereditária (HSP), uma doença neurodegenerative lentamente progressiva; a mutação que causa HSP é ficada situada perto do começo da proteína de KIF5A. Esta região da proteína liga ao cytoskeleton, similar ao aperto de cabo de um carro da telecadeira. Ao contrário, as mutações do ALS fazem com que a proteína de KIF5A seja truncada perto de sua extremidade, de modo que não faça a proteína completa.

O gene de KIF5A foi descoberto com uma busca genoma-larga para o risco do ALS, comparando genomas de mais de 20.800 casos do ALS com os 59.800 controles. Independente, “uma análise variante rara da carga” foi conduzida em 1.138 casos familiares do ALS e em 19.494 controles. Ambas as aproximações identificaram KIF5A como um gene novo associado com o ALS.

O passo seguinte para Landers e colegas é compreender melhor não somente como os truncamentos da proteína de KIF5A conduzem ao ALS, mas também porque fazem as mudanças em um único ácido aminado perto do começo da causa HSP da proteína de KIF5A. Isto incluirá a revelação de modelos novos do rato com mutações do ALS ou do HSP. Adicionalmente, as células estaminais pluripotent induzidas dos pacientes do ALS e do HSP que têm o gene de KIF5A serão usadas para explorar mais a diferença e as normalizações resultando destas duas mutações. O objetivo, finalmente, é facilitar o projecto de aproximações terapêuticas para estas doenças.

O “financiamento da associação do ALS era instrumental para este projecto,” disse Landers. “Este estudo representou o esforço colaborador o maior da genética no ALS.”

O apoio fornecido associação do ALS para o ALS da mina do projecto que arranja em seqüência o consórcio, o consórcio do ALS de NYGC, a pesquisa clínica no ALS e em desordens relativas para o consórcio terapêutico da revelação (crie), e a tradução Genomic para o consórcio do cuidado do ALS (GTAC).

“Sem as realizações e a participação de cada um destes grupos, nós não seríamos bem sucedidos em identificar este gene do ALS,” disse Landers.