El descubrimiento del nuevo gen del ALS apunta al citoesqueleto como objetivos potenciales para el revelado de la droga

Las personas internacionales de los investigadores llevados por los Landers de Juan, doctorado, en la Facultad de Medicina de UMass, y Bryan Traynor, Doctor en Medicina, doctorado, en el instituto nacional en el envejecimiento en los institutos de la salud nacionales (NIH), han determinado KIF5A como nuevo gen asociado al revelado de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). El descubrimiento, publicado en la neurona del gorrón, avance la comprensión de qué causa el ALS e implica más lejos el papel de defectos citoesqueléticos en el axón como factor común en la enfermedad. Apunta al citoesqueleto como objetivos potenciales para el nuevo revelado de la droga.

“Determinar los mecanismos comunes que llevan al ALS es esencial en la terapéutica que se convierte para la enfermedad,” dijo al Dr. Landers, profesor de la neurología. Los “déficits Axonal del transporte y los cambios citoesqueléticos son un sello patológico y genético en pacientes del ALS. Los tratamientos que potencialmente estabilizan o reparan el citoesqueleto nos dan un objetivo para las drogas que se convierten con la capacidad de tratar el ALS familiar y esporádico.”

El ALS es una enfermedad neurodegenerative progresiva que afecta a las neuronas en el cerebro y la médula espinal. La gente con el ALS pierde despacio la capacidad de iniciar y de controlar el movimiento del músculo, que lleva a menudo para sumar parálisis y muerte en el plazo de dos a cinco años de diagnosis. Mientras que el 10 por ciento de ALS es familiar en origen debido a un defecto genético, el otro 90 por ciento de casos del ALS se considera esporádico, o sin antecedentes familiares. Sin embargo, es probable que las genéticas contribuyan, directa o indirectamente, a un porcentaje mucho más grande de los casos del ALS.

Los pacientes con la mutación de KIF5A exhiben un período mucho más largo de la supervivencia que otras mutaciones. Por término medio, la gente con la mutación de KIF5A vive aproximadamente 10 años con poste-diagnosis del ALS.

El axón, una fibra de nervio larga, delgada que proyecte de las neuronas, lleva los impulsos eléctricos y la otra información bajo la forma de proteínas a las células musculares próximas. Los defectos en la estructura que compone el axón, llamada el citoesqueleto, pueden empeorar la capacidad de la neurona de comunicar con estas células. Los defectos similares en esta función y citoesqueleto han sido implicados por varios genes que causan el ALS.

KIF5A funciona dentro de las neuronas para transportar el material arriba y abajo del axón, un proceso conocido como transporte axonal. KIF5A logra esto actuando como una telesilla que transporta a gente y que se mueve a lo largo de los cables en el citoesqueleto del axón. La proteína de KIF5A se sienta entre los cables que pasan arriba y abajo del largo del axón y del ancla, o lleva, los materiales que son transportados. Sin KIF5A, los materiales que serían transportados de otra manera se abandonan.

Las “mutaciones en KIF5A ensamblan un filete cada vez mayor de las mutaciones de gen citoesquelético-relacionadas sabidas y fortalecen las pruebas de un papel de defectos citoesqueléticos en la patogenesia del ALS,” los Landers explicados.

KIF5A también media el transporte de las proteínas obligatorias del ARN y del ARN. Al obrar así, ofrece un eslabón a un segundo camino considerado estar implicado en la patogenesia del ALS, tramitación del ARN.

Las mutaciones de KIF5A se han determinado en pacientes con una forma rara de la paraplegia espástica hereditaria (HSP), una enfermedad neurodegenerative despacio progresiva; la mutación que causa HSP está situada cerca del comienzo de la proteína de KIF5A. Esta región de la proteína ata al citoesqueleto, similar a la mordaza de cable de un vehículo de la telesilla. En cambio, las mutaciones del ALS hacen la proteína de KIF5A ser truncadas cerca de su extremo, de modo que no haga la proteína completa.

El gen de KIF5A fue descubierto con una búsqueda genoma-ancha para el riesgo del ALS, comparando los genomas de más de 20.800 casos del ALS con 59.800 mandos. Independientemente, un “análisis variable raro de la carga” conducto en 1.138 casos familiares del ALS y 19.494 mandos. Ambas aproximaciones determinaron KIF5A como gen nuevo asociado al ALS.

El paso siguiente para los Landers y los colegas es entender mejor no sólo cómo los truncamientos de la proteína de KIF5A llevan al ALS, pero también porqué lo hacen los cambios en un único aminoácido cerca del principio de la causa HSP de la proteína de KIF5A. Esto incluirá el revelado de los modelos nuevos del ratón con mutaciones del ALS o de HSP. Además, utilizarán a las células madres pluripotent inducidas de los pacientes del ALS y de HSP que tienen el gen de KIF5A para explorar más lejos la diferencia y los usos comunes resultando de estas dos mutaciones. La meta, es final facilitar el diseño de las aproximaciones terapéuticas para estas enfermedades.

El “financiamiento de la asociación del ALS era instrumental para este proyecto,” dijo los Landers. “Este estudio representó el esfuerzo colaborativo más grande de la genética del ALS.”

El apoyo proporcionado asociación del ALS para el ALS de la mina del proyecto que ordena el consorcio, el consorcio del ALS de NYGC, la investigación clínica en el ALS y los desordenes relacionados para el consorcio terapéutico del revelado (cree), y la traslación Genomic para el consorcio del cuidado del ALS (GTAC).

“Sin las ejecuciones y la participación de cada uno de estos grupos, no habríamos sido acertados en determinar este gen del ALS,” dijo los Landers.