Des inhibiteurs approuvés par le FDA ont pu repurposed pour viser les cancers ovariens d'ARID1A-mutant

Les chercheurs de Wistar ont trouvé le raisonnement pour repurposing une classe des inhibiteurs appelés des composés antitumoraux HDAC, déjà reconnue par la FDA pour la demande de règlement des maladies telles que la leucémie, comme option thérapeutique neuve pour le cancer ovarien avec des mutations dans le gène d'ARID1A. Les résultats d'étude étaient publiés en ligne dans des états de cellules.

Le cancer ovarien est la malignité gynécologique la plus mortelle et le sous-type de cellule claire est particulièrement notoire pour ne pas répondre bien à la chimiothérapie conventionnelle, laissant des options limitées de demande de règlement pour ces patients. Le gène d'ARID1A est subi une mutation dans plus de 50 pour cent de cas du carcinome à cellules claires ovarien. En cellules normales, ARID1A règle l'expression d'un ensemble de gènes en affectant la structure de la chromatine - le composé de l'ADN et des protéines dans lequel l'ADN est empaqueté en nos cellules. Les mutations d'ARID1A entraînent la perte de la protéine ou de son fonctionnement, qui a comme conséquence la transformation maligne des cellules.

Dans cette étude, le chercheur Rugang Zhang de fil, le Ph.D., et les collègues ont prouvé que les cancers ovariens d'ARID1A-mutant sont sélecteur sensibles à l'inhibition d'une autre chromatine transformant l'enzyme HDAC2 appelé. Ce qui trouve est compatible avec le fait que l'expression HDAC2 élevée est connue pour être associée aux résultats faibles dans ce type de cancer.

« HDAC2 et enzymes associées sont les objectifs thérapeutiques bien établis et un certain nombre d'inhibiteurs de HDAC ont reçu l'approbation de FDA pour la demande de règlement des malignités hématopoïétiques, » a dit Zhang, directeur adjoint du centre de lutte contre le cancer d'institut de Wistar, et professeur et chef de Co-programme de l'expression du gène et du programme de règlement. « Nous proposons que ces inhibiteurs pourraient repurposed pour viser les cancers ovariens d'ARID1A-mutant. »

Le laboratoire de Zhang a prouvé que l'inhibition HDAC2 supprime la prolifération et induit la mort cellulaire programmée en cellules avec ARID1A inactivé en introduisant l'expression du gène PIK3IP1. PIK3IP1 est une protéine suppressive de tumeur qui fonctionne comme inhibiteur d'un axe de signalisation important qui introduit la prolifération et la survie de cellules. Par des approches de précipitation de gène et des expériences génomiques, les chercheurs ont déterminé que, faute d'ARID1A, HDAC2 grippe aux facteurs de régulation du gène PIK3IP1 et réprime son expression. Comme résultat, la perte de PIK3IP1 permet à la tumeur de se développer et écarter tandis que la demande de règlement avec les inhibiteurs HDAC2 remet l'expression PIK3IP1 et bloque la progression tumorale.

L'équipe a exploré l'utilisation d'un inhibiteur approuvé par le FDA de HDAC et a confirmé la possibilité thérapeutique de cette demande de règlement dans des modèles de souris de cancer ovarien d'ARID1A-inactivated. Selon leurs observations, cet inhibiteur a ralenti la croissance tumorale et l'habillage anormal des liquides dans l'abdomen des souris de tumeur-coussinet et a amélioré la survie.

« Nous avons précédemment rapporté sur le rôle d'une autre chromatine transformant le facteur, EZH2 appelé, dans le cancer ovarien d'ARID1A-mutant avec un mécanisme assimilé concernant le règlement antagonique de l'expression PIK3IP1, » a dit Takeshi Fukumoto, Ph.D., premier auteur de l'étude et un chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Zhang. « Cependant, il pourrait être avantageux d'empêcher EZH2 et HDAC2 simultanément pour maintenir à la baie le développement de la résistance à l'un ou l'autre d'inhibiteur seul. »

Vu que les mutations et la perte d'expression d'ARID1A sont sensiblement présentes dans les cancers humains multiples, les découvertes neuves peuvent avoir des implications plus grandes pour la demande de règlement d'une plus grande sélection de malignités.