Gli inibitori approvati dalla FDA hanno potuto essere repurposed per mirare ai cancri ovarici di ARID1A-mutant

I ricercatori di Wistar hanno trovato la spiegazione razionale per classe A repurposing di composti antitumorali chiamati inibitori di HDAC, già approvata da FDA per il trattamento delle malattie quale la leucemia, come nuova opzione terapeutica per cancro ovarico con le mutazioni nel gene di ARID1A. I risultati di studio sono stati pubblicati online nei rapporti delle cellule.

Il cancro ovarico è la malignità ginecologica più letale ed il chiaro sottotipo delle cellule è particolarmente rinomato per non reagire bene alla chemioterapia convenzionale, lasciando le opzioni limitate del trattamento per questi pazienti. Il gene di ARID1A è subito una mutazione in più di 50 per cento dei casi di chiaro carcinoma ovarico delle cellule. In celle normali, ARID1A regolamenta l'espressione di un insieme dei geni danneggiando la struttura di cromatina - il complesso di DNA e di proteine in cui il DNA è imballato in nostre celle. Le mutazioni di ARID1A causano la perdita della proteina o di sua funzione, che provoca la trasformazione maligna delle celle.

In questo studio, il ricercatore Rugang Zhang del cavo, il Ph.D. ed i colleghi hanno indicato che i cancri ovarici di ARID1A-mutant sono selettivamente sensibili ad inibizione di altra cromatina che ricostruisce HDAC2 chiamato enzima. Ciò che trova è coerente con il fatto che l'alta espressione HDAC2 è conosciuta per essere associata con risultato difficile in questo tipo di cancro.

“HDAC2 e gli enzimi associati sono obiettivi terapeutici affermati ed una serie di inibitori di HDAC hanno ricevuto l'approvazione di FDA per il trattamento delle malignità ematopoietiche,„ ha detto Zhang, vice direttore del centro del Cancro dell'istituto di Wistar e professore e guida di co-programma dell'espressione genica e del programma di regolamento. “Suggeriamo che questi inibitori potrebbero essere repurposed per mirare ai cancri ovarici di ARID1A-mutant.„

Il laboratorio di Zhang ha indicato che l'inibizione HDAC2 sopprime la proliferazione ed induce la morte programmata delle cellule in celle con ARID1A inattivato promuovendo l'espressione del gene PIK3IP1. PIK3IP1 è una proteina soppressiva del tumore che funziona come inibitore di un asse di segnalazione importante che promuove la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule. Con gli approcci di colpo del gene e gli esperimenti di genomica, i ricercatori hanno stabilito che, in assenza di ARID1A, HDAC2 legasse agli elementi regolatori del gene PIK3IP1 e reprimesse la sua espressione. Di conseguenza, la perdita di PIK3IP1 permette che il tumore si sviluppi e si sparga mentre il trattamento con gli inibitori HDAC2 ripara l'espressione PIK3IP1 e blocca la progressione del tumore.

Il gruppo ha esplorato l'uso di un inibitore approvato dalla FDA di HDAC ed ha confermato il potenziale terapeutico di questo trattamento nei modelli del mouse del cancro ovarico di ARID1A-inactivated. Secondo le loro osservazioni, questo inibitore ha rallentato la crescita del tumore e l'accumulazione anormale dei liquidi nell'addome dei mouse del tumore-cuscinetto ed ha migliorato la sopravvivenza.

“Precedentemente abbiamo riferito sul ruolo di un'altra cromatina che ricostruisce il fattore, chiamato EZH2, nel cancro ovarico di ARID1A-mutant con un simile meccanismo che comprende regolamento antagonistico dell'espressione PIK3IP1,„ ha detto Takeshi Fukumoto, Ph.D., primo autore dello studio e un ricercatore postdottorale nel laboratorio di Zhang. “Tuttavia, potrebbe essere vantaggioso inibire simultaneamente EZH2 e HDAC2 per tenere alla campata lo sviluppo della resistenza a qualsiasi inibitore solo.„

Poichè le mutazioni e la perdita di espressione di ARID1A sono significativamente presenti nei cancri umani multipli, i nuovi risultati possono avere più vaste implicazioni per il trattamento di più grande selezione delle malignità.