Os inibidores aprovados pelo FDA podiam ser repurposed para visar cancros do ovário de ARID1A-mutant

Os pesquisadores de Wistar encontraram a base racional para repurposing uma classe de compostos antitumorosos chamados inibidores de HDAC, já aprovada pelo FDA para o tratamento das doenças tais como a leucemia, como uma opção terapêutica nova para o cancro do ovário com mutações no gene de ARID1A. Os resultados do estudo foram publicados em linha em relatórios da pilha.

O cancro do ovário é a malignidade gynecological a mais letal e o subtipo claro da pilha é particularmente notório para não responder bem à quimioterapia convencional, deixando opções limitadas do tratamento para estes pacientes. O gene de ARID1A é transformado em mais de 50 por cento dos casos da carcinoma clara ovariana da pilha. Em pilhas normais, ARID1A regula a expressão de um grupo de genes afetando a estrutura da cromatina - o complexo do ADN e das proteínas em que o ADN é empacotado em nossas pilhas. As mutações de ARID1A causam a perda da proteína ou de sua função, que conduz à transformação maligno das pilhas.

Neste estudo, o pesquisador Rugang Zhang do chumbo, o Ph.D., e os colegas mostraram que os cancros do ovário de ARID1A-mutant são selectivamente sensíveis à inibição de uma outra cromatina que remodela HDAC2 chamado enzima. Isto que encontra é consistente com o facto de que a expressão HDAC2 alta está sabida para ser associada com o resultado deficiente neste tipo de cancro.

“HDAC2 e as enzimas associadas são alvos terapêuticos bem conhecidos e um número de inibidores de HDAC receberam a aprovação do FDA para o tratamento de malignidades hematopoietic,” disse Zhang, director-adjunto do centro do cancro do instituto de Wistar, e professor e líder do co-programa da expressão genética e do programa do regulamento. “Nós sugerimos que estes inibidores possam ser repurposed para visar cancros do ovário de ARID1A-mutant.”

O laboratório de Zhang mostrou que a inibição HDAC2 suprime a proliferação e induz a morte celular programada nas pilhas com o ARID1A neutralizado promovendo a expressão do gene PIK3IP1. PIK3IP1 é uma proteína supressivo do tumor que funcione como um inibidor de uma linha central de sinalização importante que promova a proliferação e a sobrevivência de pilhas. Com as aproximações do knockdown do gene e as experiências da genómica, os pesquisadores estabeleceram que, na ausência de ARID1A, HDAC2 liga aos elementos reguladores do gene PIK3IP1 e reprime sua expressão. Em conseqüência, a perda de PIK3IP1 permite que o tumor cresça e espalhe quando o tratamento com os inibidores HDAC2 restaurar a expressão PIK3IP1 e obstruir a progressão do tumor.

A equipe explorou o uso de um inibidor aprovado pelo FDA de HDAC e confirmou o potencial terapêutico deste tratamento em modelos do rato do cancro do ovário de ARID1A-inactivated. De acordo com suas observações, este inibidor retardou o crescimento do tumor e o acúmulo anormal dos líquidos no abdômen dos ratos do tumor-rolamento e melhorou a sobrevivência.

“Nós temos relatado previamente no papel de uma outra cromatina que remodela o factor, chamado EZH2, no cancro do ovário de ARID1A-mutant com um mecanismo similar que envolve o regulamento antagónico da expressão PIK3IP1,” disse Takeshi Fukumoto, Ph.D., primeiro autor do estudo e um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Zhang. “Contudo, pôde ser vantajoso inibir simultaneamente EZH2 e HDAC2 para manter no louro a revelação da resistência a um ou outro inibidor sozinho.”

Dado que as mutações e a perda de expressão de ARID1A estão significativamente actuais em cancros humanos múltiplos, os resultados novos podem ter umas implicações mais largas para o tratamento de uma disposição mais larga de malignidades.