Los inhibidores aprobados por la FDA se podían repurposed para apuntar cánceres ováricos de ARID1A-mutant

Los investigadores de Wistar han encontrado el análisis razonado para repurposing una clase de las composiciones antitumores llamadas los inhibidores de HDAC, aprobada ya por el FDA para el tratamiento de enfermedades tales como leucemia, como nueva opción terapéutica para el cáncer ovárico con mutaciones en el gen de ARID1A. Los resultados del estudio fueron publicados en línea en partes de la célula.

El cáncer ovárico es la malignidad ginecológica más mortífera y el subtipo sin obstrucción de la célula es determinado notorio para no responder bien a la quimioterapia convencional, dejando las opciones limitadas del tratamiento para estos pacientes. El gen de ARID1A se transforma en el más de 50 por ciento de casos del carcinoma sin obstrucción ovárico de la célula. En células normales, ARID1A regula la expresión de un equipo de genes afectando a la estructura de la cromatina - el complejo de la DNA y de las proteínas en el cual la DNA se empaqueta en nuestras células. Las mutaciones de ARID1A causan la baja de la proteína o de su función, que da lugar a la transformación mala de las células.

En este estudio, el investigador Rugang Zhang del guía, el Ph.D., y los colegas mostraron que los cánceres ováricos de ARID1A-mutant son selectivamente sensibles a la inhibición de otra cromatina que remodela HDAC2 llamado enzima. Esto que encuentra es constante con el hecho de que la alta expresión HDAC2 está sabida para ser asociada a resultado pobre en este tipo de cáncer.

“HDAC2 y las enzimas asociadas son objetivos terapéuticos establecidos y varios inhibidores de HDAC han recibido la aprobación del FDA para el tratamiento de malignidades hematopoyéticas,” dijo a Zhang, vicedirector del centro del cáncer del instituto de Wistar, y profesor y líder del co-programa de la expresión génica y del programa de la regla. “Sugerimos que estos inhibidores se pudieran repurposed para apuntar cánceres ováricos de ARID1A-mutant.”

El laboratorio de Zhang mostró que la inhibición HDAC2 suprime la proliferación e induce muerte celular programada en células con ARID1A desactivado ascendiendo la expresión del gen PIK3IP1. PIK3IP1 es una proteína represiva del tumor que funciona como un inhibidor de un eje de transmisión de señales importante que ascienda la proliferación y la supervivencia de células. Con aproximaciones de la precipitación del gen y experimentos de la genómica, los investigadores establecieron que, en ausencia de ARID1A, HDAC2 ata a los elementos reguladores del gen PIK3IP1 y reprime su expresión. Como consecuencia, la baja de PIK3IP1 permite que el tumor crezca y se extienda mientras que el tratamiento con los inhibidores HDAC2 restablece la expresión PIK3IP1 y ciega la progresión del tumor.

Las personas exploraron el uso de un inhibidor aprobado por la FDA de HDAC y confirmaron el potencial terapéutico de este tratamiento en modelos del ratón del cáncer ovárico de ARID1A-inactivated. Según sus observaciones, este inhibidor redujo incremento del tumor y la acumulación anormal de líquidos en el abdomen de los ratones del tumor-cojinete y perfeccionó supervivencia.

“Hemos denunciado previamente sobre el papel de otra cromatina que remodelaba factor, llamado EZH2, en cáncer ovárico de ARID1A-mutant con un mecanismo similar que implica la regla antagónica de la expresión PIK3IP1,” dijo a Takeshi Fukumoto, Ph.D., primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Zhang. “Sin embargo, puede ser que sea ventajoso inhibir EZH2 y HDAC2 simultáneamente para guardar en el tramo el revelado de la resistencia a cualquier inhibidor solo.”

Dado que las mutaciones y la baja de la expresión de ARID1A están importante presentes en cánceres humanos múltiples, las nuevas conclusión pueden tener implicaciones más amplias para el tratamiento de una gama más amplia de malignidades.