De gecombineerde behandeling verlengt overleving in muismodellen van kwaadaardige mesothelioma

De gecombineerde behandeling met twee drugs van de kankerimmunotherapie - één een nieuwe immune modulator en die concentreert en de antitumor immune reactie activeert - verlengde beduidend overleving in muismodellen van agressieve kanker kwaadaardige mesothelioma. In hun rapport dat in het Onderzoek van de Immunologie van Kanker wordt gepubliceerd, beschrijven een team van het Vaccin en het Centrum van de Immunotherapie (VIC) bij het Algemene Ziekenhuis (MGH) van Massachusetts hoe toevoegend AMD3100 (plerixafor) - die eerder voor de stimulatie van de productie van de stamcel voorafgaand aan beendermergoverplanting wordt goedgekeurd - aan hun onderzoeksdrug vic-008 verdubbelde meer dan de de overlevingstijd van de dieren. Onder de mechanismen die als het ten grondslag liggen van aan combinatie worden geïdentificeerd veranderden de gevolgen van de behandeling een bevolking van immunosuppressive cellen van T in een type dat een antitumor immune reactie kon verbeteren.

„Mesothelioma, een tumor die door asbestblootstelling wordt veroorzaakt is, uiterst moeilijk geweest te behandelen; en de patiënten overleven gewoonlijk slechts 12 tot 18 maand na diagnose,“ zegt Teken Poznansky, M.D., Doctoraat, directeur van het mgh-VIC en hogere auteur van het rapport. „Sinds de komst van kankerimmunotherapie, hebben de mensen geprobeerd om immunotherapeutic drugs op mesothelioma met beperkt succes toe te passen. Wij zijn zeer opgewekt bij het vooruitzicht dat deze drugcombinatie efficiënter kan zijn in het verlengen van het leven van patiënten.“

De studie is het resultaat van een samenwerking tussen Poznansky en Jeffrey Gelfand, M.D., een onderzoeker mgh-VIC die vic-008 - ook geroepen Jantibody, in geheugen van de vrouw Janet van Gelfand die aan ovariale kanker bezweek - als potentiële behandeling voor ovariale kanker had ontwikkeld. Vic-008 zijn een fusieproteïne combinerend een immuun-activeert proteïne van de tuberculosebacteriën met een klein antilichamenfragment richtend mesothelin, een proteïne die in verscheidene types van tumor - met inbegrip van mesothelioma, alvleesklier- en ovariale kanker wordt uitgedrukt. Terwijl het vorige onderzoek wat doeltreffendheid van deze molecule in een muismodel van ovariale kanker had getoond, werd dat voordeel beperkt door het immunosuppressive milieu binnen tumors, in het bijzonder de aanwezigheid van de regelgevende cellen van T (Tregs). De huidige combinatie schijnt om deze beperking te overwinnen.

Team van Poznansky - met hoofdwetenschapper Huabiao Chen, Doctoraat, overeenkomstige auteur van het huidige rapport - had toepassingen van AMD3100, een drug onderzocht die de signalerende weg CXCR4/CXCR12 blokkeert die wordt gekend om in kankerontwikkeling en op de manier worden geïmpliceerd waarin mesothelioma het immuunsysteem vermijdt. Terwijl het onderzoek capaciteit AMD3100 heeft gesteund om de tumorgroei en metastase te remmen, was het mechanisme achter zijn gevolgen voor mesothelioma niet bepaald. Aangezien de uitdrukking van CXCR4 en CXCR12 worden verhoogd aangezien mesothelioma vordert, VIC onderzochten de onderzoekers het potentieel van het combineren van AMD3100 met vic-008 om deze tumors te behandelen.

Hun reeks van experiment in twee verschillende mesothelioma muismodellen vond het volgende:

  • Terwijl de enig-agentenbehandeling met één van beide drug gevolgen tegen mesothelioma had beperkt, verminderde de behandeling met beide drugs beduidend tumorgrootte en verlengd de overleving van de dieren.
  • De behandeling met vic-008 verhoogde lymfocyteninfiltratie van tumors en zowel de niveaus als de anti-tumor reactie van CD8 de cellen van T, die doden beschadigde of besmette cellen.
  • AMD3100, alleen of in combinatie met vic-008, vermindert uitdrukking die van immune controlepostmolecule pd-1 op CD8 de cellen van T impliceert, dat de weg CXCR4/CXCR12 pd-1 uitdrukking moduleert.
  • AMD3100, alleen of in combinatie, verminderde het aantal van tumor-infiltrerende cellen Treg en verhoogde het aandeel CD8 cellen van T.
  • AMD3100 vermindert verder immune afschaffing door kenmerken van Tregs naar die van helperT cellen te verplaatsen, die antitumor gevolgen zouden verbeteren.

De „duidelijke capaciteit om immunosuppressive cellen van T binnen de tumor in celtypes van T te veranderen die tegen kanker actiever en potentieel nuttig zijn was werkelijk het opwindende vinden, en wie wij blijven onderzoeken,“ zegt Poznansky, die een verwante professor van Geneeskunde op de Medische School van Harvard is (HMS).

Chen voegt toe, „wij geloven dat wij een benadering kunnen vinden die Jantibody en AMD3100 combineert om immune reacties te hergroeperen en opnieuw te richten om kanker te bestrijden.“ Hij bedraagt een instructeur in Geneeskunde HMS.

Gelfand, een hogere wetenschapper in VIC en (de part-time) professor bij HMS, zeggen, „AMD3100 is reeds een FDA-approved drug, waarvan gebruik en toepassing MGH VIC hoopt om in diverse kanker uit te breiden. Jantibody concentreert de AMD3100-Gestimuleerde immune reactie op kritieke tumorstructuren, duidelijk verbeterend tumorcontrole. Wij hopen deze gegevens zullen helpen om dichter Jantibody tot menselijke tumortherapie te leiden, die één van de wensen van mijn vrouw vervult het laatst.“

Bron: http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2236

Advertisement