O tratamento combinado prolonga a sobrevivência em modelos do rato do mesotelioma maligno

Tratamento combinado com as duas drogas da imunoterapia do cancro - uma um modulador imune novo e uma que focaliza e activa a resposta imune antitumorosa - sobrevivência significativamente prolongada em modelos do rato do mesotelioma maligno do cancro agressivo. Em seu relatório publicado na pesquisa da imunologia do cancro, uma equipe da vacina e o centro da imunoterapia (VIC) no Hospital Geral de Massachusetts (MGH) descrevem como adicionando AMD3100 (plerixafor) - aprovado previamente para a estimulação da produção da célula estaminal antes da transplantação da medula - a sua droga de investigação VIC-008 mais dobrado do que o tempo de sobrevivência dos animais. Entre os mecanismos identificados como ser a base dos efeitos do tratamento da combinação mudava uma população de pilhas de T immunosuppressive em um tipo que poderia aumentar uma resposta imune antitumorosa.

O “mesotelioma, um tumor que fosse causado pela exposição do asbesto, foi extremamente de difícil tratamento; e os pacientes sobrevivem geralmente a somente 12 a 18 meses após o diagnóstico,” diz Mark Poznansky, DM, PhD, director do MGH-VIC e autor superior do relatório. “Desde o advento da imunoterapia do cancro, pessoa tentaram aplicar drogas immunotherapeutic ao mesotelioma com sucesso limitado. Nós somos muito entusiasmado na perspectiva que esta combinação da droga pode ser muito mais eficaz em prolongar as vidas dos pacientes.”

O estudo é o resultado de uma colaboração entre Poznansky e Jeffrey Gelfand, DM, um investigador de MGH-VIC que desenvolva VIC-008 - Jantibody igualmente chamado, na memória da esposa Janet de Gelfand que sucumbiu ao cancro do ovário - como um tratamento potencial para o cancro do ovário. VIC-008 é uma proteína da fusão que combina uma proteína deactivação das bactérias da tuberculose com um fragmento pequeno do anticorpo que visa o mesothelin, uma proteína expressada em diversos tipos de tumor - incluir o mesotelioma, pancreático e o cancro do ovário. Quando a pesquisa precedente tinha mostrado alguma eficácia desta molécula em um modelo do rato do cancro do ovário, esse benefício foi limitado pelo ambiente immunosuppressive dentro dos tumores, particularmente a presença de pilhas de T reguladoras (Tregs). A combinação actual parece superar esta limitação.

A equipe de Poznansky - com cientista Huabiao Chen do chumbo, PhD, autor correspondente do relatório actual - tem investigado aplicações de AMD3100, uma droga que obstruísse o caminho da sinalização CXCR4/CXCR12 conhecido para ser envolvido na revelação do cancro e na maneira em que o mesotelioma ilude o sistema imunitário. Quando a pesquisa apoiar a capacidade de AMD3100 para inibir o crescimento e a metástase do tumor, o mecanismo atrás de seus efeitos no mesotelioma não tinha sido determinado. Desde a expressão de CXCR4 e de CXCR12 são aumentados como o mesotelioma progride, pesquisadores de VIC investigou o potencial de combinar AMD3100 com o VIC-008 para tratar estes tumores.

Sua série de experiência em dois modelos diferentes do rato do mesotelioma encontrou o seguinte:

  • Quando o tratamento do único-agente com uma ou outra droga tinha limitado efeitos contra o mesotelioma, o tratamento com ambas as drogas reduziu significativamente o tamanho de tumor e prolongou a sobrevivência dos animais.
  • O tratamento com VIC-008 aumentou a infiltração do linfócito dos tumores e os níveis e a resposta antitumorosa das pilhas de T CD8, que matam pilhas danificadas ou contaminadas.
  • AMD3100, apenas ou em combinação com VIC-008, diminui a expressão da molécula imune PD-1 do ponto de verificação em pilhas de T CD8, implicando que o caminho CXCR4/CXCR12 modula a expressão PD-1.
  • AMD3100, apenas ou na combinação, reduzida o número de tumor-infiltrar pilhas de Treg e aumentada a proporção de pilhas de T CD8.
  • AMD3100 mais adicional reduz a supressão imune deslocando características de Tregs para aquelas das pilhas de T do ajudante, que aumentariam efeitos antitumorosos.

“A capacidade aparente para mudar pilhas de T immunosuppressive dentro do tumor nos tipos de célula T que são mais activos e potencial útil contra o cancro era encontrar realmente emocionante, e uma que nós estamos continuando a investigar,” diz Poznansky, que é um professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina de Harvard (HMS).

Chen adiciona, “nós acreditamos que nós podemos encontrar uma aproximação que combine Jantibody e AMD3100 para reagrupar e reorientar respostas imunes a fim combater o cancro.” É um instrutor na medicina no HMS.

Gelfand, um cientista superior em VIC e o professor (de meio expediente) no HMS, dizem, “AMD3100 é já uma droga aprovado pelo FDA, cujos uso e aplicação o MGH VIC esteja esperando estender em vários cancros. Jantibody centra-se a resposta imune de AMD3100-invigorated sobre as estruturas críticas do tumor, aumentando marcada o controle do tumor. Nós esperamos que estes dados ajudarão a mover Jantibody mais perto da terapia humana do tumor, cumprindo um de desejos do último da minha esposa.”

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