De studie openbaart hoe het gen apoE4 risico voor de ziekte van Alzheimer bij hersenencellen verleent

Gebruikend menselijke hersenencellen, ontdekten de wetenschappers bij de Instituten Gladstone de oorzaak van--en een potentiële oplossing voor--de primaire genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, een gen genoemd apoE4.

Het hebben van één exemplaar van het gen apoE4 verdubbelt meer dan de waarschijnlijkheid van een persoon van het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer, en het hebben van twee exemplaren van het gen verhoogt het risico met 12 vouwt, in vergelijking tot de gemeenschappelijkste versie van het gen, apoE3.

Het gen apoE4 leidt tot een proteïne van de zelfde naam. De proteïne apoE4 verschilt van de proteïne apoE3 op slechts één punt, maar die enige verandering is genoeg om zijn hoofdstructuur en, dus, zijn functie te veranderen. De wetenschappers zijn ongeveer onduidelijk geweest waarom apoE4 zo beschadigend is aan hersenencellen dan andere versies van de proteïne.

In een nieuwe die studie in de Geneeskunde van de Aard wordt gepubliceerd, openbaarden de onderzoekers hoe apoE4 zijn risico voor de ziekte van Alzheimer bij menselijke hersenencellen verleent. Wat meer, zij is konden de schade wissen door apoE4 door het, met een kleine molecule, in onschadelijk apoE3-als versie wordt veroorzaakt te veranderen die.

Een beter Model

Het onderzoek van het meeste Alzheimer en de drugontwikkeling worden gedaan in muismodellen van de ziekte. Nochtans, heeft een successie van klinische proefmislukkingen wetenschappers om aan andere modellen aangespoord te draaien.

De „ontwikkeling van de drug voor de ziekte van Alzheimer is grotendeels een teleurstelling in de loop van de afgelopen 10 jaar geweest,“ zegt hoofdauteur Yadong Huang, M.D., Doctoraat, een hogere onderzoeker en een directeur van het Centrum voor Vertalende Vordering in Gladstone. „Vele drugs werken prachtig in een muismodel, maar tot dusver hebben zij allen in klinische proeven ontbroken. Één zorg binnen het gebied is geweest hoe deze muismodellen slecht werkelijk menselijke ziekte.“ nabootsen

In plaats daarvan, besliste Huang menselijke cellen te gebruiken om de ziekte te modelleren en nieuwe drugs te testen. Dank aan de veroorzaakte pluripotent technologie van de stamcel, zijn team kon, voor het eerst, het effect onderzoeken van apoE4 op menselijke hersenencellen. Om dit te doen die, creeerden de onderzoekers neuronen van huidcellen door de patiënten van Alzheimer met twee exemplaren van het gen apoE4 worden geschonken, evenals van gezonde individuen die twee exemplaren van het gen apoE3 hadden.

De onderzoekers bevestigden dat, in menselijke neuronen, de misvormde proteïne apoE4 niet behoorlijk kan functioneren en in ziekte-veroorzakende fragmenten in de cellen opgesplitst. Dit proces resulteert in een aantal die problemen algemeen in de ziekte van Alzheimer, met inbegrip van de accumulatie van eiwittau en van amyloid peptides worden gevonden.

In het bijzonder, verandert de aanwezigheid van apoE4 niet de productie van amyloid bèta in muisneuronen. Maar in menselijke cellen, heeft wetenschappers opgemerkte apoE4 een zeer duidelijk effect bij de stijgende amyloid bètaproductie, die het speciesverschil in het amyloid van manierapoE4 controles bètametabolisme benadrukt.

„Er is een belangrijk speciesverschil in het effect van apoE4 op bèta amyloid,“ zegt Chengzhong Wang, Doctoraat, de eerste auteur op het document en vroegere wetenschappelijk onderzoeker in Gladstone. De „verhoogde amyloid bètaproductie wordt niet gezien in muisneuronen en kon enkele discrepantie tussen muizen en mensen betreffende drugdoeltreffendheid potentieel verklaren. Dit zal zeer belangrijke informatie voor toekomstige drugontwikkeling.“ zijn

Het bevestigen van een Giftige Proteïne

Zodra de wetenschappers bevestigden dat apoE4, inderdaad, schade in menselijke cellen met betrekking tot de ziekte van Alzheimer veroorzaakt, bleef een zeer belangrijke vraag: hoe leidt de aanwezigheid van apoE4 tot celschade? Resulteert de aanwezigheid van apoE4 in een verlies van normale functie apoE3, of veroorzaakt de toevoeging van apoE4 de giftige gevolgen?

„Het is fundamenteel belangrijk om deze vraag te richten omdat het hoe u het probleem behandelt,“ verklaart Huang verandert, die ook een professor van neurologie en pathologie UC San Francisco bedraagt. „Als de schade wegens het verlies van de functie van een proteïne wordt veroorzaakt, zou u eiwitniveaus willen verhogen om die functies aan te vullen. Maar als de accumulatie van een proteïne tot een giftige functie leidt, wilt u productie van de proteïne verminderen om zijn schadelijk effect te blokkeren.“

Om deze vraag te beantwoorden, onderzochten de onderzoekers hersenencellen die één van beide vorm van de apoEproteïne niet veroorzaakten, en de neuronen keken en functioneerden enkel als cellen met apoE3. Nochtans, als de onderzoekers apoE4 die toevoegden, werden de cellen met pathologie met betrekking tot de ziekte van Alzheimer worden doorzeefd. Deze ontdekking wijst erop dat de aanwezigheid van apoE4--en niet de afwezigheid van apoE3--bevordert de ziekte.

Tot slot zochten de onderzoekers manieren die de abnormaliteiten te herstellen door apoE4 worden veroorzaakt. In het vroegere werk, ontwikkelden Huang en zijn medewerkers een klasse van samenstellingen die de structuur van de schadelijke proteïne kan veranderen apoE4 zodat het lijken op de onschadelijke die proteïne apoE3, als apoE4 „structuurcorrectors“ wordt bedoeld.

Het behandelen van menselijke neuronen apoE4 met een structuurcorrector elimineerde de tekens van de ziekte van Alzheimer, herstelde normale functie aan de cellen, en verbeterde celoverleving. Huang werkt nu met zijn medewerkers in academia en de farmaceutische industrie om de samenstellingen te verbeteren zodat kunnen zij in menselijke patiënten in de toekomst worden getest.

Bron: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

Advertisement