L'étude indique comment le gène apoE4 s'entretient risque pour la maladie d'Alzheimer en cellules du cerveau

Utilisant des cellules d'esprit humain, les scientifiques aux instituts de malle ont découvert la cause de--et une solution potentielle pour--le facteur de risque génétique primaire pour la maladie d'Alzheimer, un gène apoE4 appelé.

Avoir une copie du gène apoE4 davantage que double la probabilité d'une personne de développer la maladie d'Alzheimer, et de avoir deux copies des augmentations de gène le risque par le fois 12, par rapport à la version la plus courante du gène, apoE3.

Le gène apoE4 produit une protéine du même nom. La protéine apoE4 diffère de la protéine apoE3 à seulement une remarque, mais cette modification unique est assez pour modifier sa structure principale et, ainsi, son fonctionnement. Les scientifiques ont été peu clairs au sujet de pourquoi apoE4 est tellement plus dommageable aux cellules du cerveau que d'autres versions de la protéine.

Dans une étude neuve publiée en médicament de nature, chercheurs indiqués comment apoE4 s'entretient son risque pour la maladie d'Alzheimer en cellules d'esprit humain. Ce qui est plus, elles pouvaient effacer les dégâts provoqués par apoE4 en le changeant, avec une petite molécule, en version inoffensive d'apoE3-like.

Un meilleur modèle

La plupart de recherche d'Alzheimer et de développement de médicament sont faits dans des modèles de souris de la maladie. Cependant, une succession des échecs de test clinique a stimulé des scientifiques se tourner vers d'autres modèles.

Le « développement de médicament pour la maladie d'Alzheimer a été en grande partie une déception au cours des 10 dernières années, » dit l'auteur important Yadong Huang, DM, PhD, un chercheur supérieur et directeur du centre pour l'avancement de translation à la malle. « Beaucoup de médicaments fonctionnent admirablement dans un modèle de souris, mais jusqu'ici ils tous ont échoué dans les tests cliniques. Une préoccupation dans l'inducteur a été comment mauvais ces modèles de souris imitent réellement la maladie humaine. »

Au lieu de cela, Huang a décidé d'employer des cellules humaines pour modéliser la maladie et pour vérifier les médicaments neufs. Grâce à la technologie pluripotent induite de cellule souche, son équipe pouvait examiner, pour la première fois, l'effet d'apoE4 sur des cellules d'esprit humain. Pour faire ainsi, les chercheurs ont produit des neurones des cellules de la peau données par les patients d'Alzheimer avec deux copies du gène apoE4, ainsi que des personnes en bonne santé qui ont eu deux copies du gène apoE3.

Les chercheurs ont confirmé que, dans des neurones humains, la protéine apoE4 difforme ne peut pas fonctionner correctement et est décomposée en éclats de pathogène dans les cellules. Ce procédé a comme conséquence un certain nombre de problèmes couramment trouvés dans la maladie d'Alzheimer, y compris l'accumulation du tau de protéine et des peptides amyloïdes.

Notamment, la présence d'apoE4 ne change pas la production des bêta amyloïdes dans des neurones de souris. Mais en cellules humaines, les scientifiques ont remarqué qu'apoE4 exerce un effet très clair sur augmenter la bêta production amyloïde, qui met en valeur la différence de substance de la manière qu'apoE4 règle le bêta métabolisme amyloïde.

« Il y a une différence importante de substance dans l'effet d'apoE4 sur des bêta amyloïdes, » dit Chengzhong Wang, PhD, le premier auteur sur le papier et scientifique de recherches d'ancien à la malle. « La bêta production amyloïde accrue n'est pas vue dans des neurones de souris et pourrait potentiellement expliquer certaines des irrégularités entre les souris et les êtres humains concernant l'efficacité de médicament. Ce sera l'information très importante pour le futur développement de médicament. »

Réparation d'une protéine toxique

Une fois que les scientifiques confirmaient qu'apoE4, en effet, endommage en cellules humaines liées à la maladie d'Alzheimer, une question clé est demeurée : comment la présence d'apoE4 mène-t-elle aux dégâts de cellules ? Est-ce que présence d'apoE4 ayant pour résultat une perte du fonctionnement apoE3 normal, ou l'ajout est-elle d'apoE4 entraîne les effets toxiques ?

« Il est principalement important d'aborder cette question parce qu'elle change comment vous traitez le problème, » explique Huang, qui est également un professeur de la neurologie et de la pathologie chez Uc San Francisco. « Si les dégâts sont entraînés en raison de la perte du fonctionnement d'une protéine, vous voudriez augmenter des taux de protéine pour compléter ces fonctionnements. Mais si l'accumulation d'une protéine mène à un fonctionnement toxique, vous voulez abaisser la production de la protéine pour bloquer son effet adverse. »

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont examiné les cellules du cerveau qui n'ont pas produit l'un ou l'autre de forme de la protéine d'apoE, et les neurones ont ressemblé et ont fonctionné juste aux cellules avec apoE3. Cependant, si les chercheurs ajoutaient apoE4, les cellules sont devenues résolues avec des pathologies liées à la maladie d'Alzheimer. Cette découverte indique que la présence d'apoE4--et pas l'absence d'apoE3--introduit la maladie.

En conclusion, les chercheurs ont recherché des voies de réparer les anomalies provoquées par apoE4. Dans les premiers travaux, Huang et ses collaborateurs ont développé une famille de composés qui peut changer la structure de la protéine apoE4 nuisible ainsi elle ressemble à la protéine apoE3 innofensive, visée pendant qu'apoE4 « correcteurs de structure ».

Le traitement des neurones apoE4 humains avec un correcteur de structure a éliminé les signes de maladie d'Alzheimer, a remis le fonctionnement normal aux cellules, et a amélioré la survie de cellules. Huang travaille maintenant avec ses collaborateurs dans le milieu universitaire et l'industrie pharmaceutique pour améliorer les composés ainsi ils peuvent être vérifiés dans les patients humains à l'avenir.

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