Studie deckt auf, wie Gen apoE4 Gefahr für Alzheimerkrankheit in den Gehirnzellen konferiert

Unter Verwendung der Zellen des menschlichen Gehirns entdeckten Wissenschaftler an den Gladstone-Instituten die Ursache von--und eine mögliche Lösung für--der genetische Gefahrenhauptfaktor für Alzheimerkrankheit, ein Gen rief apoE4.

Haben von einem Exemplar des Gens apoE4 mehr als verdoppelt die Wahrscheinlichkeit einer Person des Entwickelns der Alzheimerkrankheit und des Habens von zwei Exemplaren der Genzunahmen die Gefahr durch Falte 12, verglichen mit der geläufigsten Version des Gens, apoE3.

Das Gen apoE4 stellt ein Protein des gleichen Namens her. Das Protein apoE4 unterscheidet sich vom Protein apoE3 an nur einem Punkt, aber diese einzelne Änderung ist genug, zum seiner Hauptzelle und so seiner Funktion zu ändern. Wissenschaftler sind unklar gewesen über, warum apoE4 soviel zu den Gehirnzellen als andere Versionen des Proteins zerstörender ist.

In einer neuen Studie veröffentlichte in der Natur-Medizin, die aufgedeckten Forscher, wie apoE4 seine Gefahr für Alzheimerkrankheit in den Zellen des menschlichen Gehirns konferiert. Was mehr ist, waren sie in der Lage, den Schaden zu löschen, der durch apoE4 verursacht wurde, indem sie es, mit einem kleinen Molekül, in eine harmlose apoE3-like Version änderten.

Ein besseres Baumuster

Des meisten Alzheimer Forschung und Drogenentwicklung sind in den Mäusebaumustern der Krankheit erfolgt. Jedoch hat eine Reihenfolge von Ausfällen der klinischen Studie Wissenschaftler angetrieben, sich an andere Baumuster zu wenden.

„Drogenentwicklung für Alzheimerkrankheit ist in großem Maße eine Enttäuschung in den letzten 10 Jahren gewesen,“ sagt führenden Autor Yadong Huang, MD, Doktor, ein älterer Forscher und Direktor der Mitte für Übersetzungsförderung bei Gladstone. „Viele Drogen arbeiten schön in einem Mäusebaumuster, aber bis jetzt alle sind sie in den klinischen Studien ausgefallen. Ein Interesse innerhalb des Bereichs ist gewesen, wie schlecht diese Mäusebaumuster nachahmen wirklich menschliche Krankheit.“

Stattdessen entschied sich Huang, menschliche Zellen zu verwenden, um die Krankheit zu formen und neue Drogen zu prüfen. Dank verursachte pluripotent Stammzelletechnologie, sein Team waren in der Lage, zum ersten Mal den Effekt von apoE4 auf Zellen des menschlichen Gehirns zu prüfen. Umso zu tun, stellten die Forscher Neuronen von den Hautzellen her, die von Alzheimer Patienten mit zwei Exemplaren des Gens apoE4 gespendet wurden, sowie von den gesunden Einzelpersonen die zwei Exemplare des Gens apoE3 hatten.

Die Forscher bestätigten, dass, in den menschlichen Neuronen, das unförmige Protein apoE4 nicht richtig arbeiten kann und in Krankheit-verursachende Fragmente in den Zellen aufgegliedert wird. Dieser Prozess ergibt einige Probleme, die geläufig in der Alzheimerkrankheit, einschließlich die Aufspeicherung des Protein tau und von den stârkeartigen Peptiden gefunden werden.

Vornehmlich ändert das Vorhandensein von apoE4 nicht die Produktion von stârkeartigem Beta in den Mäuseneuronen. Aber in den menschlichen Zellen, beachteten Wissenschaftler, dass apoE4 einen sehr klaren Effekt auf das Erhöhen der stârkeartigen Betaproduktion hat, die den Speziesunterschied auf die Art markiert, die, apoE4 stârkeartigen Betametabolismus steuert.

„Es gibt einen wichtigen Speziesunterschied bezüglich des Effektes von apoE4 auf stârkeartiges Beta,“ sagt Chengzhong Wang, Doktor, der erste Autor auf dem Papier und ehemaligen Forschungswissenschaftler bei Gladstone. „Erhöhte stârkeartige Betaproduktion wird nicht in den Mäuseneuronen gesehen und könnte einige der Diskrepanzen zwischen Mäusen und Menschen betreffend Drogenwirksamkeit möglicherweise erklären. Dieses ist sehr wichtige Informationen für zukünftige Drogenentwicklung.“

Reparieren eines giftigen Proteins

Sobald die Wissenschaftler bestätigten, dass apoE4 tatsächlich Schaden in den menschlichen Zellen verursacht, die auf Alzheimerkrankheit in Verbindung gestanden werden, blieb eine Schlüsselfrage: wie führt das Vorhandensein von apoE4 zu Zellschaden? Ist das Vorhandensein von apoE4 mit dem Ergebnis eines Verlustes der normalen Funktion apoE3 oder der Zusatz von apoE4 verursacht die Giftwirkungen?

„Es ist grundlegend wichtig, diese Frage anzusprechen, weil es, wie Sie das Problem behandeln,“ erklärt Huang ändert, das auch ein Professor von Neurologie und von Pathologie bei Uc San Francisco ist. „Wenn der Schaden wegen des Verlustes einer Proteinfunktion verursacht wird, würden Sie Proteinstände erhöhen wollen, um jene Funktionen zu ergänzen. Aber, wenn die Aufspeicherung eines Proteins zu eine giftige Funktion führt, möchten Sie Produktion des Proteins senken, um seine nachteilige Auswirkung zu blockieren.“

Um diese Frage zu beantworten, prüften die Forscher Gehirnzellen die nicht jedes Formular des apoE Proteins produzierten, und die Neuronen sahen aus und arbeiteten gerade wie Zellen mit apoE3. Jedoch wenn die Forscher apoE4 hinzufügten, wurden die Zellen mit den Pathologien enträtselt, die auf Alzheimerkrankheit in Verbindung gestanden wurden. Diese Entdeckung zeigt dass das Vorhandensein von apoE4 an--und nicht das Fehlen apoE3--fördert die Krankheit.

Schließlich suchten die Forscher nach Methoden, die Abweichungen zu reparieren, die durch apoE4 verursacht wurden. In der früheren Arbeit entwickelten Huang und seine Mitarbeiter eine Klasse Verbindungen, die die Zelle des schädlichen Proteins apoE4 ändern können, also ähnelt es dem harmlosen Protein apoE3, gekennzeichnet als apoE4 „Zellenkorrektoren“.

Die Behandlung von menschlichen Neuronen apoE4 mit einem Zellenkorrektor beseitigte die Zeichen der Alzheimerkrankheit, stellte normale Funktion zu den Zellen zurück und verbesserte Zellüberleben. Huang arbeitet jetzt mit seinen Mitarbeitern in der akademischen Welt und der Pharmaindustrie, um die Verbindungen zu verbessern, also können sie bei menschlichen Patienten in der Zukunft geprüft werden.

Quelle: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

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