Lo studio rivela come il gene apoE4 conferisce rischio per il morbo di Alzheimer in cellule cerebrali

Facendo uso delle celle di cervello umano, gli scienziati agli istituti di Gladstone hanno scoperto la causa di--e una soluzione potenziale per--il fattore di rischio genetico primario per il morbo di Alzheimer, un gene ha chiamato apoE4.

Avere una copia del gene apoE4 più della probabilità di una persona di sviluppare il morbo di Alzheimer e dell'avere due copie degli aumenti del gene il rischio dalla volta 12, rispetto alla versione più comune del gene, apoE3.

Il gene apoE4 crea una proteina dello stesso nome. La proteina apoE4 differisce dalla proteina apoE3 a soltanto un punto, ma quel singolo cambiamento è abbastanza per alterare la sua struttura principale e, così, la sua funzione. Gli scienziati sono stati poco chiari circa perché apoE4 è così tanto più offensivo alle cellule cerebrali che altre versioni della proteina.

In un nuovo studio ha pubblicato nella medicina della natura, ricercatori rivelatori come apoE4 conferisce il suo rischio per il morbo di Alzheimer in celle di cervello umano. Che cosa è più, potevano cancellare il danno causato da apoE4 cambiandolo, con una piccola molecola, in versione inoffensiva di apoE3-like.

Un migliore modello

La ricerca la maggior parte del Alzheimer e lo sviluppo della droga sono fatti nei modelli del mouse della malattia. Tuttavia, una successione degli errori di test clinico ha stimolato gli scienziati a girarsi verso altri modelli.

“Lo sviluppo della droga per il morbo di Alzheimer è stato in gran parte una delusione in questi ultimi 10 anni,„ dice l'autore principale Yadong Huang, il MD, il PhD, un ricercatore senior e Direttore del centro per l'avanzamento di traduzione a Gladstone. “Molte droghe funzionano meravigliosamente in un modello del mouse, ma finora tutte sono venuto a mancare nei test clinici. Una preoccupazione all'interno del campo è stata quanto questi modelli del mouse realmente imitano male la malattia umana.„

Invece, Huang ha deciso di usare le cellule umane per modellare la malattia e per provare le nuove droghe. Grazie alla tecnologia pluripotent indotta della cellula staminale, il suo gruppo potevano esaminare, per la prima volta, l'effetto di apoE4 sulle celle di cervello umano. Per agire in tal modo, i ricercatori hanno creato i neuroni dalle cellule epiteliali donate dai pazienti di Alzheimer con due copie del gene apoE4 come pure dalle persone in buona salute che hanno avute due copie del gene apoE3.

I ricercatori hanno confermato che, in neuroni umani, la proteina deforme apoE4 non può funzionare correttamente ed è ripartita nei frammenti malattia-causanti nelle celle. Questo trattamento provoca una serie di problemi trovati comunemente nel morbo di Alzheimer, compreso la capitalizzazione della tau della proteina e dei peptidi dell'amiloide.

Considerevolmente, la presenza di apoE4 non cambia la produzione di amiloide beta in neuroni del mouse. Ma in cellule umane, gli scienziati hanno notato che apoE4 ha un effetto molto chiaro su beta produzione aumentante dell'amiloide, che evidenzia la differenza di specie nel modo apoE4 gestisce il beta metabolismo dell'amiloide.

“C'è una differenza importante di specie nell'effetto di apoE4 su amiloide beta,„ dice Chengzhong Wang, PhD, il primo autore che sul documento ed ex ricercatore a Gladstone. “La beta produzione aumentata dell'amiloide non è veduta in neuroni del mouse e potrebbe potenzialmente spiegare alcune delle discrepanze fra i mouse e gli esseri umani per quanto riguarda efficacia della droga. Ciò sarà molto informazioni importanti per lo sviluppo futuro della droga.„

Fissatore della proteina tossica

Una volta che gli scienziati confermassero che apoE4, effettivamente, causa il danno in cellule umane relative al morbo di Alzheimer, una questione chiave è rimanere: come la presenza di apoE4 piombo a danno delle cellule? È la presenza di apoE4 con conseguente perdita di funzione normale apoE3, o l'aggiunta di apoE4 causa gli effetti tossici?

“È fondamentalmente importante rivolgere questo problema perché cambia come trattate il problema,„ spiega Huang, che è egualmente un professore della neurologia e della patologia a Uc San Francisco. “Se il danno è causato dovuto la perdita di funzione di una proteina, vorreste aumentare i livelli della proteina per completare quelle funzioni. Ma se la capitalizzazione di una proteina piombo ad una funzione tossica, volete abbassare la produzione della proteina per bloccare il suo effetto nocivo.„

Per rispondere a questo problema, i ricercatori hanno esaminato le cellule cerebrali che non hanno prodotto qualsiasi modulo della proteina del apoE ed i neuroni hanno assomigliato e funzionato appena alle celle con apoE3. Tuttavia, se i ricercatori aggiungessero apoE4, le celle sono stato vagliate con le patologie relative al morbo di Alzheimer. Questa scoperta indica che la presenza di apoE4--e non l'assenza di apoE3--promuove la malattia.

Per concludere, i ricercatori hanno cercato i modi riparare le anomalie causate da apoE4. Nel lavoro più in anticipo, Huang ed i suoi collaboratori hanno sviluppato la classe A di composti che possono cambiare la struttura della proteina nociva apoE4 in modo da somiglia alla proteina innocua apoE3, citata mentre apoE4 “correttori della struttura„.

Trattando i neuroni umani apoE4 con un correttore della struttura ha eliminato i segni del morbo di Alzheimer, ha riparato la funzione normale alle celle ed ha migliorato la sopravvivenza delle cellule. Huang ora sta lavorando con i suoi collaboratori nell'accademia e nell'industria farmaceutica per migliorare i composti in modo da possono essere provati in pazienti umani in futuro.

Sorgente: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

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