O estudo revela como o gene apoE4 confere risco para a doença de Alzheimer nos neurónios

Usando neurónios humanos, os cientistas nos institutos de Gladstone descobriram a causa de--e uma solução potencial para--o factor de risco genético preliminar para a doença de Alzheimer, um gene chamou apoE4.

Ter uma cópia do gene apoE4 mais do que dobra a probabilidade de uma pessoa de desenvolver a doença de Alzheimer, e de ter duas cópias dos aumentos do gene o risco pela dobra 12, em relação à versão a mais comum do gene, apoE3.

O gene apoE4 cria uma proteína do mesmo nome. A proteína apoE4 difere da proteína apoE3 em somente um ponto, mas essa única mudança é bastante para alterar sua estrutura principal e, assim, sua função. Os cientistas foram obscuros sobre porque apoE4 é tanto mais prejudicial aos neurónios do que outras versões da proteína.

Em um estudo novo publicou na medicina da natureza, pesquisadores revelada como apoE4 confere seu risco para a doença de Alzheimer em neurónios humanos. O que é mais, podia apagar o dano causado por apoE4 mudando o, com uma molécula pequena, em uma versão inofensiva de apoE3-like.

Um modelo melhor

A pesquisa da maioria de Alzheimer e a revelação da droga são feitas em modelos do rato da doença. Contudo, uma sucessão de falhas do ensaio clínico spurred cientistas girar para outros modelos.

Da “a revelação droga para a doença de Alzheimer foi pela maior parte uma decepção sobre os 10 anos passados,” diz o autor principal Yadong Huang, DM, PhD, um investigador superior e director do centro para o avanço Translational em Gladstone. “Muitas drogas trabalham belamente em um modelo do rato, mas todas têm falhado até agora nos ensaios clínicos. Um interesse dentro do campo foi como deficientemente estes modelos do rato imitam realmente a doença humana.”

Em lugar de, Huang decidiu usar pilhas humanas para modelar a doença e para testar drogas novas. Os agradecimentos à tecnologia pluripotent induzida da célula estaminal, sua equipe podiam examinar, pela primeira vez, o efeito de apoE4 em neurónios humanos. Para fazer assim, os pesquisadores criaram os neurônios das células epiteliais doadas pelos pacientes de Alzheimer com as duas cópias do gene apoE4, assim como dos indivíduos saudáveis que tiveram duas cópias do gene apoE3.

Os pesquisadores confirmaram que, nos neurônios humanos, a proteína apoE4 deformado não pode funcionar correctamente e está dividida em fragmentos decausa nas pilhas. Este processo conduz a um número de problemas encontrados geralmente na doença de Alzheimer, incluindo a acumulação da tau da proteína e de peptides do amyloid.

Notàvel, a presença de apoE4 não muda a produção de amyloid beta nos neurônios do rato. Mas em pilhas humanas, os cientistas observaram que apoE4 tem um efeito muito claro na beta produção crescente do amyloid, que destaca a diferença da espécie na maneira que apoE4 controla o beta metabolismo do amyloid.

“Há uma diferença importante da espécie no efeito de apoE4 no amyloid beta,” diz Chengzhong Wang, PhD, primeiro autor no papel e cientista anterior da pesquisa em Gladstone. “A beta produção aumentada do amyloid não é considerada nos neurônios do rato e poderia potencial explicar algumas das discrepâncias entre ratos e seres humanos em relação à eficácia da droga. Esta será informação muito importante para a revelação futura da droga.”

Fixando uma proteína tóxica

Uma vez que os cientistas confirmaram que apoE4, certamente, causa dano nas pilhas humanas relativas à doença de Alzheimer, uma pergunta chave permaneceu: como a presença de apoE4 conduz a dano de pilha? É a presença de apoE4 tendo por resultado uma perda da função apoE3 normal, ou a adição de apoE4 causa os efeitos tóxicos?

“É fundamental importante endereçar esta pergunta porque muda como você trata o problema,” explica Huang, que é igualmente um professor da neurologia e da patologia em Uc San Francisco. “Se o dano é causado devido à perda da função de uma proteína, você quereria aumentar níveis da proteína para suplementar aquelas funções. Mas se a acumulação de uma proteína conduz a uma função tóxica, você quer abaixar a produção da proteína para obstruir seu efeito prejudicial.”

Para responder a esta pergunta, os pesquisadores examinaram os neurónios que não produziram um ou outro formulário da proteína do apoE, e os neurônios olharam e funcionaram apenas como pilhas com apoE3. Contudo, se os pesquisadores adicionaram apoE4, as pilhas tornaram-se faladas enigmaticamente com as patologias relativas à doença de Alzheimer. Esta descoberta indica que a presença de apoE4--e não a ausência de apoE3--promove a doença.

Finalmente, os pesquisadores procuraram maneiras de reparar as anomalias causadas por apoE4. Em um trabalho mais adiantado, Huang e seus colaboradores desenvolveram uma classe de compostos que podem mudar a estrutura da proteína apoE4 prejudicial assim que assemelha-se à proteína apoE3 inócuo, referida enquanto apoE4 da “correctores estrutura”.

Tratar os neurônios apoE4 humanos com um corrector da estrutura eliminou os sinais de doença de Alzheimer, restaurou a função normal às pilhas, e melhorou a sobrevivência da pilha. Huang está trabalhando agora com seus colaboradores na academia e na indústria farmacêutica para melhorar os compostos assim que podem ser testados em pacientes humanos no futuro.

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