Изучение показывает как ген apoE4 совещается риск для болезни Альцгеймераа в клетках головного мозга

Используя людские клетки головного мозга, научные работники на институтах двухместного экипажа открыли причину --и потенциальное разрешение для--основной фактор генетической опасности для болезни Альцгеймераа, ген вызвал apoE4.

Иметь один экземпляр гена apoE4 больше чем удваивает вероятие персоны начинать болезнь Альцгеймераа, и иметь 2 экземпляра увеличений гена риск створкой 12, по сравнению с самой общей версией гена, apoE3.

Ген apoE4 создает протеин такого же имени. Протеин apoE4 отличает от протеина apoE3 на только один этап, но то одиночное изменение достаточно для того чтобы изменить свою главным образом структуру и, таким образом, свою функцию. Научные работники мутноваты о почему apoE4 так много более дискредитирующе к клеткам головного мозга чем другие версии протеина.

В новом изучении опубликовал в показанной медицине природы, исследователях как apoE4 совещается свой риск для болезни Альцгеймераа в людских клетках головного мозга. Что больше, они могло стереть повреждение причиненное apoE4 путем изменять его, с малой молекулой, в невредную версию apoE3-like.

Более лучшая модель

Исследование большинств Alzheimer и развитие снадобья сделаны в моделях мыши заболевания. Однако, последовательность отказов клинического испытания пришпоривала научных работников повернуть к другим моделям.

«Развитие снадобья для болезни Альцгеймераа в большинстве разочарование над прошлыми 10 летами,» говорит ведущего автор Yadong Huang, MD, PhD, старший исследователя и директор центра для поступательного выдвижения на двухместном экипаже. «Много снадобиь работают красивейше в модели мыши, но до тех пор они все терпели неудачу в клинических испытаниях. Одна забота внутри поле как бедно эти модели мыши действительно передразнивают людское заболевание.»

Вместо, Huang решил использовать людские клетки для моделирования заболевания и для того чтобы испытать новые снадобья. Спасибо наведенная pluripotent технология стволовой клетки, его команда могли рассмотреть, для the first time, влияние apoE4 на людских клетках головного мозга. Для того чтобы сделать так, исследователя создали невроны от клеток эпителия подаренных пациентами Alzheimer с 2 экземплярами гена apoE4, так же, как от здоровых индивидуалов которые имели 2 экземпляра гена apoE3.

Исследователя подтвердили что, в людских невронах, misshapen протеин apoE4 не может действовать правильно и сломленный спуск в заболевани-причиняя части в клетках. Этот процесс приводит к в нескольких проблем обыкновенно ых в болезни Альцгеймераа, включая накопление tau протеина и амилоидоподобных пептидов.

Заметно, присутсвие apoE4 не изменяет продукцию амилоидоподобное бета в невронах мыши. Но в людских клетках, научные работники заметили что apoE4 имеет очень ясное влияние на увеличивать амилоидоподобную бета продукцию, которая выделяет разницу в вида в путе apoE4 контролирует амилоидоподобный бета метаболизм.

«Важная разница в вида в влиянии apoE4 на амилоидоподобное бета,» говорит Chengzhong Wang, PhD, первый автор на бумаге и бывший научный работник исследования на двухместном экипаже. «Увеличенная амилоидоподобная бета продукция не увидена в невронах мыши и смогла потенциально объяснить некоторые из несоответствий между мышами и людьми относительно эффективности снадобья. Это будет очень важной информацией для будущего развития снадобья.»

Исправлять токсический протеин

Как только научные работники подтвердили что apoE4, деиствительно, причиняет повреждение в людских клетках отнесенных к болезни Альцгеймераа, ключевой вопрос остал: как присутсвие apoE4 водит к повреждению клетки? Присутсвие apoE4 приводит к в потере нормальной функции apoE3, или добавление apoE4 причиняет токсические влияния?

«Фундаментально важно адресовать этот вопрос потому что он изменяет как вы обрабатываете проблему,» объясняет Huang, который также профессор неврологии и патологии на UC San Francisco. «Если причиняют повреждению должное к потере функции протеина, то вы хотели бы увеличить уровни протеина для того чтобы дополнить те функции. Но если накопление протеина водит к токсической функции, то вы хотите понизить продукцию протеина для того чтобы преградить свое вредное влияние.»

Для того чтобы ответить этот вопрос, исследователя рассмотрели клетки головного мозга которые не произвели любую форму протеина apoE, и невроны посмотрели и задействовали как раз как клетки с apoE3. Однако, если исследователя добавили apoE4, то клетки стали сказанными загадками при патологии отнесенные к болезни Альцгеймераа. Это открытие показывает что присутсвие apoE4--и не отсутствие apoE3--повышает заболевание.

Окончательно, исследователя искали пути отремонтировать ненормальности причиненные apoE4. В более предыдущей работе, Huang и его сотрудницы начали тип смесей которые могут изменить структуру вредного протеина apoE4 поэтому он походит безобидный протеин apoE3, названный apoE4 «корректоры структуры».

Обрабатывать людские невроны apoE4 с корректором структуры исключил знаки болезни Альцгеймераа, восстановил нормальную функцию к клеткам, и улучшил выживание клетки. Huang теперь работает с его сотрудницами в научном сообществе и фармацевтической промышленности для того чтобы улучшить смеси поэтому их можно испытать в людских пациентах в будущем.

Источник: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

Advertisement