El estudio revela cómo consulta el gen apoE4 riesgo para la enfermedad de Alzheimer en neuronas

Usando las neuronas humanas, los científicos en los institutos de Gladstone descubrieron la causa de--y una solución potencial para--el factor de riesgo genético primario para la enfermedad de Alzheimer, un gen llamó apoE4.

Tener una copia del gen apoE4 más que la probabilidad de una persona de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y del tener dos copias de los aumentos del gen el riesgo por el doblez 12, con respecto a la versión más común del gen, apoE3.

El gen apoE4 crea una proteína del mismo nombre. La proteína apoE4 difiere de la proteína apoE3 en solamente un punto, pero ese único cambio es suficiente para alterar su estructura principal y, así, su función. Los científicos han sido no entendibles sobre porqué apoE4 es tanto más perjudicial a las neuronas que otras versiones de la proteína.

En un nuevo estudio publicó en el remedio de la naturaleza, investigadores revelador cómo consulta apoE4 su riesgo para la enfermedad de Alzheimer en neuronas humanas. Cuál es más, él podía borrar el daño causado por apoE4 cambiándolo, con una pequeña molécula, en una versión inofensiva de apoE3-like.

Un mejor modelo

La investigación de la mayoría del Alzheimer y el revelado de la droga se hacen en los modelos del ratón de la enfermedad. Sin embargo, una sucesión de las fallas de la juicio clínica ha estimulado a científicos a girar a otros modelos.

El “revelado de la droga para la enfermedad de Alzheimer ha sido en gran parte una decepción durante los últimos 10 años,” dice el autor importante Yadong Huang, el Doctor en Medicina, el doctorado, un investigador mayor y al director del centro para el adelanto de translación en Gladstone. “Muchas drogas trabajan maravillosamente en un modelo del ratón, pero todas han fallado hasta ahora en juicios clínicas. Una preocupación dentro del campo ha sido cómo estos modelos del ratón imitan mal realmente enfermedad humana.”

En lugar, Huang decidía utilizar las células humanas para modelar la enfermedad y para probar las nuevas drogas. Los gracias a la tecnología pluripotent inducida de la célula madre, sus personas podían examinar, por primera vez, el efecto de apoE4 sobre las neuronas humanas. Para hacer así pues, los investigadores crearon las neuronas de las células epiteliales donadas por los pacientes de Alzheimer con dos copias del gen apoE4, así como de los individuos sanos que tenían dos copias del gen apoE3.

Los investigadores confirmaron que, en neuronas humanas, la proteína deforme apoE4 no puede funcionar correctamente y está analizada en fragmentos enfermedad-que causan en las células. Este proceso da lugar a varios problemas encontrados común en enfermedad de Alzheimer, incluyendo la acumulación del tau de la proteína y de péptidos amiloideos.

Notablemente, la presencia de apoE4 no cambia la producción de beta amiloideo en neuronas del ratón. Pero en células humanas, los científicos notaron que apoE4 tiene un efecto muy sin obstrucción sobre el aumento de la producción beta amiloidea, que destaca la diferencia de la especie de la manera que apoE4 controla metabolismo beta amiloideo.

“Hay una diferencia importante de la especie en el efecto de apoE4 sobre beta amiloideo,” dice Chengzhong Wang, doctorado, el primer autor en el papel y científico anterior de la investigación en Gladstone. La “producción beta amiloidea creciente no se considera en neuronas del ratón y podría potencialmente explicar algunas de las discrepancias entre los ratones y los seres humanos con respecto a eficacia de la droga. Ésta será información muy importante para el revelado futuro de la droga.”

Reparar una proteína tóxica

Una vez que los científicos confirmaron que apoE4, causa de hecho daño en las células humanas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, seguía habiendo una pregunta clave: ¿cómo la presencia de apoE4 lleva al daño de célula? ¿Está la presencia de apoE4 dando por resultado una baja de la función normal apoE3, o la adición de apoE4 causa los efectos tóxicos?

“Es fundamental importante dirigir esta pregunta porque cambia cómo usted trata el problema,” explica a Huang, que es también profesor de la neurología y de la patología en Uc San Francisco. “Si el daño se causa debido a la baja de la función de una proteína, usted querría aumentar niveles de la proteína para complementar esas funciones. Pero si la acumulación de una proteína lleva a una función tóxica, usted quiere bajar la producción de la proteína para cegar su efecto perjudicial.”

Para contestar a esta pregunta, los investigadores examinaron a las neuronas que no produjeron cualquier forma de la proteína del apoE, y las neuronas parecían y funcionaron apenas las células con apoE3. Sin embargo, si los investigadores agregaron apoE4, las células se acribillaron con las patologías relacionadas con la enfermedad de Alzheimer. Este descubrimiento indica que la presencia de apoE4--y no la ausencia de apoE3--asciende la enfermedad.

Finalmente, los investigadores buscaron maneras de reparar las anormalidades causadas por apoE4. En trabajo anterior, Huang y sus colaboradores desarrollaron una clase de las composiciones que pueden cambiar la estructura de la proteína dañina apoE4 así que se asemeja a la proteína inofensiva apoE3, referida mientras que apoE4 “correctores de la estructura”.

Tratar las neuronas humanas apoE4 con un corrector de la estructura eliminó los signos de la enfermedad de Alzheimer, restableció la función normal a las células, y perfeccionó supervivencia de la célula. Huang ahora está trabajando con sus colaboradores en academia y la industria farmacéutica para perfeccionar las composiciones así que pueden ser probadas en pacientes humanos en el futuro.

Fuente: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

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