Studien avslöjer hur genen apoE4 tilldelar riskerar för Alzheimers sjukdom i hjärnceller

Genom att använda människahjärnceller, upptäckte forskare på resväskainstituten orsaka av--och en potentiell lösning för--det primära genetiskt riskerar dela upp i faktorer för Alzheimers sjukdom, en gen som kallas apoE4.

Ha en kopiera av genen apoE4 mer än dubblettar en persons sannolikhet av framkallning Alzheimers av sjukdom, och ha två kopierar av genförhöjningarna riskera vid veck 12, som jämfört till den mest allmänningversionen av genen, apoE3.

Genen apoE4 skapar ett protein av det samma känt. Proteinet apoE4 skilja sig åt från proteinet apoE3 på endast ett pekar, men den singeländring är nog som förändrar dess huvudsakligt, strukturerar, och, således, dess fungera. Forskare har varit oklara om därför apoE4 är så mycket mer skadlig till hjärnceller än andra versioner av proteinet.

I en ny studie publicerade i naturmedicinen, avslöjda forskare hur apoE4 tilldelar dess riskerar för Alzheimers sjukdom i människahjärnceller. Vad är mer, var de kompetent att radera skadan som orsakades av apoE4 genom att ändra den, med en liten molekyl, in i en oskadlig apoE3--likeversion.

Ett bättre modellerar

Mest Alzheimers forskning och drogutveckling göras i mus modellerar av sjukdomen. Emellertid har en följd av kliniska försökfel sporrat forskare för att vända till annan modellerar.

”Har drogutveckling för Alzheimers sjukdom varit i hög grad en besvikelse över förflutnan 10 år,” något att säga leder författare Yadong Huang, MD, PhD, en hög utredare och direktören av centrera för Translational befordran på resväskan. ”Fungerar många droger beautifully i en mus modellerar, men så långt alla har de missat i kliniska försök. Ett bekymmer inom sätta in har varit hur dåligt dessa musen modellerar den egentligen imiterade människasjukdomen.”,

I stället avgjorde Huang att använda människaceller för att modellera sjukdomen och för att testa nya droger. Tack till framkallad pluripotent teknologi för stemcellen, hans lag var kompetent att undersöka, för den första tiden, verkställa av apoE4 på människahjärnceller. Att göra så, flår de forskare skapade neuronsna från celler som doneras av Alzheimers tålmodig med två, kopierar av genen apoE4, såväl som från sunda individer, som hade två, kopierar av genen apoE3.

Forskarna bekräftade att, i människaneurons, det misshapen proteinet apoE4 inte kan fungera riktigt och är brutet besegrar in i sjukdom-orsaka fragment i cellerna. Detta grundar processaa resultat i ett nummer av problem gemensamt i Alzheimers sjukdom, däribland ackumulationen av proteintauen och av amyloidpeptides.

Notably ändrar närvaroen av apoE4 inte produktionen av amyloid som är beta i musneurons. Men i människaceller, har forskare märkt apoE4 ett mycket klart att verkställa på den beta produktionen för ökande amyloid, som markerar arten som, skillnaden i apoE4en kontrollerar långt beta ämnesomsättning för amyloid.

”Finns det en viktig artskillnad i verkställa av apoE4 på beta amyloid,” något att säga Chengzhong Wang, PhD, den första författare på den pappers- och tidigare forskningforskare på resväskan. ”Ses kunde den ökande beta produktionen för amyloid inte i musneurons och potentiellt förklara några av diskrepanserna mellan möss och människor angående drogeffektivitet. Detta ska är mycket viktig information för framtida drogutveckling.”,

Fixa ett giftligt protein

När forskarna bekräftade att apoE4, orsakar sannerligen skada i människaceller släkta till Alzheimers sjukdom, ifrågasätter ett nyckel- återstående: hur gör närvaroen av apoE4 som är bly- till cellskada? Resulterar närvaroen av apoE4 i en förlust av det normala apoE3 fungerar, eller orsakar tillägget av apoE4 giftet verkställer?

”Är det grundläggande viktigt att tilltala detta ifrågasätter, därför att det ändrar hur du fest problemet,” förklarar Huang, som är också en professor av neurology och patologi på Uc San Francisco. Fungera, dig skulle önskar till förhöjningprotein jämnar för att komplettera de fungerar, ”om skadan orsakas tack vare förlusten av ett protein. Men, om ackumulationen av blytak för ett protein till ett gift fungerar, önskar du att fälla ned produktionen av proteinet till kvarteret som dess skadligt verkställer.”,

Att svara detta ifrågasätta, de forskare undersökta hjärncellerna som jordbruksprodukter inte bildade either av apoEproteinet, och neuronsna såg och fungerade precis lika celler med apoE3. Emellertid om forskarna tillfogade apoE4, blev cellerna genomborrade med patologier släkta till Alzheimers sjukdom. Denna upptäckt indikerar att närvaroen av apoE4--och inte frånvaroen av apoE3--främjar sjukdomen.

Slutligen sökte efter forskarna väg att reparera abnormalitiesna som orsakades av apoE4. I tidigare arbete framkallade Huang och hans kollaboratörer en klassificera av sammansättningar som kan ändra strukturera av det skadliga proteinet apoE4, så det liknar det innocuous proteinet som apoE3 ses till, som apoE4 ”strukturerar korrigerings”.

Behandling av neurons för människan apoE4 med en strukturerakorrigerings avlägsnade teckenet av Alzheimers sjukdom, återställde det normala fungerar till cellerna och förbättrad cellöverlevnad. Huang är nu funktionsduglig med hans kollaboratörer i den akademiska världen och den farmaceutiska branschen att förbättra sammansättningarna, så de kan testas i människatålmodig i framtiden.

Källa: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

Advertisement