研究顯示 apoE4 基因如何商談老年癡呆症的風險在腦細胞

使用人腦細胞,旅行提包學院的科學家發現了原因 --并且可能的解決辦法為--老年癡呆症的主要基因風險系數,基因叫 apoE4。

與這個基因比較的最公用的版本有這個 apoE4 基因的一個複製更比加倍人員的可能性開發老年癡呆症和有這個基因的二個複製由 12 摺疊增加這種風險, apoE3。

apoE4 基因創建同一個名字的蛋白質。 apoE4 蛋白質與 apoE3 蛋白質只有所不同在一點,但是該唯一更改是修改其主要結構,并且,因而,其功能的足够。 科學家是不清楚的關於 apoE4 為什麼比蛋白質的其他版本非常是有害對腦細胞。

在一個新的研究中在本質醫學,研究員發布了顯示 apoE4 如何商談其老年癡呆症的風險在人腦細胞。 什麼是更多,他們能清除 apoE4 造成的這個故障通過更改它,與一個小的分子,到一個無害的像 apoE3 的版本。

一個更好的設計

多數阿耳茨海默氏的研究和藥物發展在這個疾病的鼠標設計完成。 然而,臨床試驗故障連續激勵科學家轉向其他設計。

「老年癡呆症的藥物發展主要是失望在過去 10 年」,主要作者 Yadong 黃、 MD、 PhD、一位高級中心的調查員和主任說平移推進在旅行提包。 「許多藥物在鼠標設計美妙地運作,到目前為止,但是他們全部失效臨床試驗。 在這個域內的一關心是多麼這些鼠標設計確實拙劣地仿造人力疾病」。

反而,黃決定使用人類細胞塑造這個疾病和測試新的藥物。 幸虧導致的 pluripotent 乾細胞技術,他的小組能檢查,第一次, apoE4 的作用對人腦細胞。 要執行如此,研究員用 apoE4 基因的二個複製創建神經元從阿耳茨海默氏的患者捐贈的皮膚細胞,以及從有這個 apoE3 基因的二個複製的健康人。

研究員確認,在人力神經元,不可能適當地發揮作用和被分解為疾病導致片段的殘廢 apoE4 蛋白質在細胞。 此進程導致一定數量的問題通常被找到在老年癡呆症,包括蛋白質 tau 的累計和澱粉質肽。

值得注意地, apoE4 出現不更改生產澱粉質 beta 在鼠標神經元。 但是在人類細胞,科學家注意 apoE4 有對增加澱粉質 beta 生產的非常清楚作用,顯示種類區別就像 apoE4 控制澱粉質 beta 新陳代謝。

「有在 apoE4 的作用上的一個重要種類區別對澱粉質 beta」,前研究科學家說本文的 Chengzhong Wang、 PhD、第一個作者和在旅行提包。 「增加的澱粉質 beta 生產在鼠標神經元沒有被看到,并且可能可能地解釋某些鼠標和人之間的差異關於藥物效力。 這將是非常將來的藥物發展的重要信息」。

修理含毒物蛋白質

一旦科學家確認 apoE4 在人類細胞 的確,造成故障與老年癡呆症有關,一個關鍵問題依然存在: apoE4 出現如何導致細胞損壞? apoE4 出現造成正常 apoE3 功能損失或者添加 apoE4 導致毒副作用?

「提出此問題是基本上重要的,因為它更改您如何對待這個問題」,解釋黃,也是神經學和病理學教授在加州大學舊金山分校。 「如果這個故障導致由於蛋白質的功能的損失,您會要增加蛋白質級別補充那些功能。 但是,如果蛋白質的累計導致一個含毒物功能,您要降低蛋白質的生產阻攔其負面影響」。

要回答此問題,研究員檢查沒有導致 apoE 蛋白質的任一份表單的腦細胞,并且神經元看起來并且發揮作用與 apoE3 的細胞。 然而,如果研究員添加了 apoE4,細胞變得非難與病理學與老年癡呆症有關。 此發現表明 apoE4 出現 --而不是缺乏 apoE3--促進這個疾病。

終於,研究員尋找方式修理 apoE4 造成的反常性。 在更加早期的工作,黃和他的合作者開發了可能更改有害的 apoE4 蛋白質的結構化合物的選件類,因此它類似於無害 apoE3 蛋白質,被稱為 apoE4 「結構糾正者」。

對待人力 apoE4 神經元與結構糾正者消滅了老年癡呆症的符號,恢復了正常功能對細胞,并且改進了細胞生存。 黃現在工作與他的學術界和工業製藥的合作者改進化合物,因此他們在人力患者可以在將來被測試。

來源: https://gladstone.org/about-us/news/scientists-fix-genetic-risk-factor-alzheimers

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