De grote ALS-Veroorzakende eiwitcomplexen beschermen eerder dan kwaadneuronen

De wetenschappers op de School van UNC van Geneeskunde hebben een significante vooruitgang in het begrip van de complexe en fatale neurodegenerative ziekte amyotrophic zijsclerose gemaakt (ALS), ook bekend als de ziekte van Lou Gehrig.

De studies van de autopsie van ALS patiënten openbaren vaak de accumulatie van grote, vezelige complexen van eiwit geroepen SOD1 in ziekte-beïnvloede motorneuronen. De onderzoekers hebben een hypothese opgesteld dat deze fibrillen zijn wat dodenneuronen en oorzakenALS in sommige mensen. Maar in een studie die in de Werkzaamheden van de Nationale Academie van Wetenschappen wordt gepubliceerd, vonden de wetenschappers bij de Universiteit van Noord-Carolina bij de Heuvel van de Kapel bewijsmateriaal dat deze grote SOD1 fibrillen eerder dan kwaadneuronen beschermen.

„Dit is potentieel het belangrijke vinden niet alleen voor ALS onderzoek maar in het algemeen, voor neurodegenerative ziekteonderzoek omdat de vorming van fibrilcomplexen in deze ziekten,“ bovengenoemde hogere auteur Nikolay Dokholyan, Doctoraat, de Michael Hooker Distinguished Professor van Biochemie en Biofysica bij UNC-Kapel Heuvel zo gemeenschappelijk is.

Groot, vaak zijn de fibril-type eiwitcomplexen in feite de duidelijkste pathologische eigenschappen van de ziekte van Alzheimer, Ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, ALS, en andere belangrijke neurodegenerative ziekten. Veel van de kandidaat de laatste jaren ontwikkelde drugs werden ontworpen om deze eiwitcomplexen te ontruimen. Maar geen hiervan is fibril-richt strategieën efficiënt in grote klinische proeven gebleken. De studies van het laboratorium zijn ook grotendeels er niet in geslaagd om te bewijzen dat de grote SOD1 fibrillen voor neuronen schadelijk zijn.

Tezelfdertijd hebben de onderzoekers geconstateerd dat de veel kleinere eiwitclusters genoemd oligomers - die van slechts een paar exemplaren van deze proteïnen wordt gemaakt - aan motor neuron-als cellen hoogst giftig kunnen zijn die in het laboratorium worden gekweekt en zo eerder zullen de belangrijkste doodsoorzaken hersenen-cel in deze ziekten zijn.

In een studie van 2016, bijvoorbeeld, vond het laboratorium van Dokholyan bewijsmateriaal dat de „trimeer“ structuren die van enkel drie exemplaren van de SOD1 proteïne worden gemaakt aan het type van neuron dat in ALS wordt beïnvloed giftig zijn.

Voor de nieuwe studie, leidde het team van Dokholyan, met inbegrip van hoofdauteur Cheng Zhu, Doctoraat, een post-doctorale onderzoeker in zijn laboratorium, ingewikkelde experimenten om te vergelijken hoe de trimeer neuronen beïnvloeden aan hoe de grotere fibrillen neuronen beïnvloeden.

„Één uitdaging is dat de kleinere structuren zoals trimeer om slechts vluchtig op de manier aan het vormen van grotere structuren neigen te bestaan,“ bovengenoemde Zhu. „Maar wij konden een SOD1 verandering vinden die de trimeerstructuur en een andere verandering stabiliseert die de verwezenlijking van de grotere fibrillen ten koste van kleinere structuren bevordert. Zo, konden wij de gevolgen van deze twee species van de proteïne scheiden.“

De onderzoekers drukten de mutantSOD1 proteïnen in testcellen die uit de dicht op spier-controlerende neuronen gedood in ALS lijken. Zij vonden - aangezien zij in de studie deden van 2016 - dat toen deze cellen SOD1 mutanten die hoofdzakelijk trimeer vormen uitdrukten, de cellen sneller dan controlecellen stierven die normale SOD1 bevatten. De trimeer-uitdrukkende cellen stierven zelfs sneller dan cellen die mutantvormen uitdrukken van SOD1 die in strenge erfelijke ALS gevallen worden gevonden.

„Bekijkend diverse SOD1 mutanten, merkten wij op dat de graad van giftigheid met de omvang van trimeervorming correleerde,“ bovengenoemde Zhu.

Anderzijds, de uitvoerbaarheid van cellen die mutant SOD1 bevatten die vormt sterk fibrillen maar trimeer onderdrukt die gelijkaardig worden geneigd om als wild-type te zijn SOD1 voorstelt, die dat de fibrillen beschermend zijn, niet slechts minder giftig.

Dit stelt voor SOD1 de fibrillen niet het probleem in SOD1-Verbonden ALS zijn; zij zouden een oplossing kunnen zijn. „Het nemen van een drug zou om fibrilvorming te bevorderen één manier kunnen zijn om giftigheid in sod1-ALS te verminderen,“ bovengenoemde Dokholyan.

Een alternatieve strategie, nam van hij nota, zou de vorming van trimeer of andere kleine, giftige SOD1 oligomers moeten beperken. SOD1 normaal de werken in cellen als twee-exemplaar structuur, een dimeer. De trimeer en andere abnormale structuren schijnen voort te komen wanneer de dimeer uiteenvallen. Zo zoeken Dokholyan en de collega's potentiële drugmolecules die de dimeer kunnen stabiliseren.

SOD1 is verbonden met een significant deel ALS gevallen. De veranderingen in het SOD1 gen geven van ongeveer 12 percent van ALS gevallen rekenschap dat in families loopt. Elk van deze veranderingen destabiliseren de normale structuur van de proteïne en bevorderen abnormale SOD1 structuren. SOD1 de veranderingen schijnen ook om van ongeveer 1.5 percent van gevallen rekenschap te geven dat niet duidelijk in families loopt.

„Hoewel SOD1-Geassocieerde ALS een kleine fractie alle ALS gevallen vertegenwoordigt, kan het aan het licht brengen van de oorsprong van neurotoxiciteit in SOD1 samenvoeging licht op de onderliggende oorzaken van een volledige klasse van neurodegenerative ziekten afwerpen,“ bovengenoemde Dokholyan.

De volgende stappen voor het laboratorium van Dokholyan moet stroomafwaartse cellulaire mechanismen van giftigheid van pathologische trimeric SOD1 aanwijzen en drugs vinden die de vorming van trimeer verlichten.

Bron: https://www.unchealthcare.org/

Advertisement