Les grands ensembles ALS-entraînants de protéine se protègent plutôt que nuisent aux neurones

Les scientifiques à l'École de Médecine d'UNC ont effectué une amélioration significatif dans la compréhension de la sclérose latérale amyotrophique neurodegenerative complexe et fatale de la maladie (ALS), également connue sous le nom de Lou Gehrig's Disease.

Les études d'autopsie des patients d'ALS indiquent souvent l'accumulation de grands, fibreux ensembles d'une protéine SOD1 appelé dans des neurones moteurs maladie-affectés. Les chercheurs ont présumé que ces fibrilles sont ce qui les neurones de destruction et la cause ALS dans certains. Mais dans une étude publiée dans les démarches de l'académie nationale des sciences, les scientifiques à l'université de la Caroline du Nord à Chapel Hill ont trouvé la preuve que ces grandes fibrilles SOD1 se protègent plutôt que nuisent aux neurones.

« C'est potentiellement une conclusion importante non seulement pour la recherche d'ALS mais pour la recherche neurodegenerative de la maladie généralement parce que la formation des ensembles de fibrille est si courante dans ces maladies, » a dit l'auteur Nikolay supérieur Dokholyan, PhD, professeur discerné par rafiot de Michael des biochimies et de la biophysique à la côte d'UNC-Chapelle.

Grands, souvent les ensembles de protéine de fibrille-type sont en fait les caractéristiques pathologiques les plus évidentes de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Huntington, des ALS, et d'autres maladies neurodegenerative importantes. Plusieurs des médicaments de candidat développés ces dernières années ont été conçus pour libérer ces ensembles de protéine. Mais aucun de ces stratégies de fibrille-désignation d'objectifs n'a efficace prouvé dans de grands tests cliniques. Les études de laboratoire également en grande partie n'ont pas montré que les grandes fibrilles SOD1 sont nuisibles aux neurones.

En même temps, les chercheurs ont constaté qu'une protéine beaucoup plus petite groupe les oligomères appelés - faits de quelques copies seulement de ces protéines - peut être hautement toxique pour circuler en voiture les cellules comme un neurone développées dans le laboratoire et est ainsi pour être les causes en chef de la mort de cellules dans ces maladies.

Dans une étude 2016, par exemple, le laboratoire de Dokholyan a trouvé la preuve qui les structures de « trimère » faites de juste trois copies de la protéine SOD1 sont toxiques au type de neurone affecté dans les ALS.

Pour l'étude neuve, l'équipe de Dokholyan, y compris l'auteur important Cheng Zhu, PhD, un chercheur post-doctoral dans son laboratoire, expériences compliquées entreprises pour comparer comment les trimères affectent des neurones à la façon dont de plus grandes fibrilles affectent des neurones.

« Un défi est que les structures plus petites telles que des trimères tendent à exister seulement transitoirement sur le chemin à former de plus grandes structures, » Zhu a dit. « Mais nous pouvions trouver une mutation SOD1 qui stabilise une structure de trimère et une mutation différente qui introduit la création des fibrilles plus grandes aux dépens de plus petites structures. Ainsi, nous pouvions séparer les effets de ces deux substances de la protéine. »

Les chercheurs ont exprimé les protéines du mutant SOD1 en cellules de test qui ressemblent attentivement aux neurones de muscle-réglage détruits dans les ALS. Ils ont trouvé - comme ils ont fait dans l'étude 2016 - que quand ces cellules ont exprimé les mutants SOD1 qui forment principalement des trimères, les cellules sont mortes beaucoup plus rapidement que des cellules de contrôle contenant SOD1 normal. Les cellules de trimère-expression même sont mortes plus rapidement que des cellules exprimant des formes de mutant de SOD1 qui sont trouvés dans des cas héréditaires sévères d'ALS.

« Regardant les mutants SOD1 variés, nous avons observé que le degré de toxicité marqué avec l'ampleur de la formation de trimère, » Zhu a dit.

D'autre part, la viabilité des cellules contenant le mutant SOD1 qui forme fortement des fibrilles mais supprime des trimères tendus pour être assimilée comme type sauvage SOD1, proposant que les fibrilles soient protectrices, pas simplement moins de toxique.

Ceci propose que les fibrilles SOD1 ne soient pas le problème dans SOD1-linked ALS ; elles pourraient être une solution. La « prise d'un médicament pour introduire la formation de fibrille pourrait être une voie de réduire la toxicité dans SOD1-ALS, » Dokholyan a dit.

Une stratégie alternative, il a noté, devrait limiter la formation des trimères ou d'autres petits, toxiques oligomères SOD1. SOD1 fonctionne normalement en cellules comme structure de deux-copie, un dimère. Les trimères et d'autres structures anormales semblent provenir quand les dimères tombent en morceaux. Ainsi Dokholyan et collègues recherchent les molécules potentielles de médicament qui peuvent stabiliser les dimères.

SOD1 est lié à une part importante de cas d'ALS. Les mutations dans le gène SOD1 représentent environ 12 pour cent de caisses d'ALS qui fonctionnent dans les familles. Toutes ces mutations déstabilisent la structure normale de la protéine et introduisent les structures SOD1 anormales. Les mutations SOD1 semblent également représenter environ 1,5 pour cent de caisses qui ne fonctionnent pas évidemment dans les familles.

« Bien que SOD1-associated ALS représente une petite part de tous les cas d'ALS, l'exposition des origines du neurotoxicity dans la totalisation SOD1 peut jeter la lumière sur les causes sous-jacentes d'une classe entière des maladies neurodegenerative, » Dokholyan a dit.

Les prochaines opérations pour le laboratoire de Dokholyan est d'indiquer exactement les mécanismes cellulaires en aval de la toxicité de SOD1 trimeric pathologique et de trouver les médicaments qui atténuent la formation des trimères.

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