I grandi cumuli ALS-causanti della proteina proteggono piuttosto dei neuroni

Gli scienziati alla scuola di medicina di UNC hanno fatto un avanzamento significativo nella comprensione della sclerosi laterale amiotrofica neurodegenerative complessa ed interna di malattia (ALS), anche conosciuta come Lou Gehrig's Disease.

Gli studi di autopsia dei pazienti di ALS rivelano spesso la capitalizzazione di grandi, cumuli fibrosi di una proteina chiamata SOD1 in motoneuroni malattia-commoventi. I ricercatori hanno supposto che queste fibrille fossero che cosa neuroni di uccisione ed ALS di causa qualche gente. Ma in uno studio pubblicato negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, gli scienziati all'università di North Carolina a Chapel Hill hanno trovato la prova che queste grandi fibrille SOD1 proteggono piuttosto dei neuroni.

“Questa è potenzialmente un'individuazione importante non solo per la ricerca di ALS ma per ricerca neurodegenerative di malattia generalmente perché la formazione di cumuli della fibrilla è così comune in queste malattie,„ ha detto l'autore Nikolay senior Dokholyan, il PhD, il professore distinto puttana di Michael della biochimica e della biofisica alla collina della UNC-Cappella.

I grandi, cumuli spesso fibrilla tipi della proteina sono in effetti le funzionalità patologiche più ovvie della malattia del morbo di Alzheimer, della malattia del Parkinson, di Huntington, del ALS e di altre malattie neurodegenerative importanti. Molte delle droghe del candidato sviluppate negli ultimi anni sono state destinate per rimuovere questi cumuli della proteina. Ma nessuno di queste strategie d'ottimizzazione hanno provato efficace nei grandi test clinici. Le ricerche di laboratorio egualmente in gran parte non sono riuscito a provare che le grandi fibrille SOD1 sono nocive ai neuroni.

Allo stesso tempo, i ricercatori hanno trovato che la proteina molto più piccola ragruppa gli oligomeri chiamati - fatti soltanto di alcune copie di queste proteine - può essere altamente tossica andare in automobile le celle del tipo di neurone sviluppate in laboratorio e così è più probabile essere le cause principali della morte delle cellule in queste malattie.

In uno studio 2016, per esempio, il laboratorio di Dokholyan ha trovato la prova che le strutture “del trimero„ fatte di appena tre copie della proteina SOD1 sono tossiche al tipo di neurone influenzato nel ALS.

Per il nuovo studio, il gruppo di Dokholyan, compreso l'autore principale Cheng Zhu, PhD, un ricercatore postdottorale nel suo laboratorio, esperimenti complicati eseguiti per confrontare come i trimeri pregiudicano i neuroni a come le più grandi fibrille pregiudicano i neuroni.

“Una sfida è che le più piccole strutture quali i trimeri tendono ad esistere soltanto transitoriamente sul modo di formare le più grandi strutture,„ Zhu ha detto. “Ma potevamo trovare una mutazione SOD1 che stabilizza la struttura del trimero e un'altra mutazione che promuove la creazione di più grandi fibrille a scapito di più piccole strutture. Così, potevamo separare gli effetti di queste due specie della proteina.„

I ricercatori hanno espresso le proteine del mutante SOD1 in camere di prova che somigliano molto attentamente ai neuroni muscolo-gestenti uccisi nel ALS. Hanno trovato - come hanno fatto nello studio 2016 - che quando queste celle hanno espresso i mutanti SOD1 che formano principalmente i trimeri, le celle sono morto molto più rapidamente delle celle di controllo che contengono SOD1 normale. Le celle d'espressione anche sono morto più rapidamente delle celle che esprimono i moduli mutanti di SOD1 che sono trovati nei casi ereditari severi di ALS.

“Esaminando i vari mutanti SOD1, abbiamo osservato che il grado di tossicità correlato con le dimensioni di formazione del trimero,„ Zhu ha detto.

D'altra parte, l'attuabilità delle celle che contengono il mutante SOD1 che forma forte le fibrille ma sopprime i trimeri tesi per essere simile come SOD1 selvaggio tipo, suggerente che le fibrille siano protettive, non soltanto meno tossico.

Ciò suggerisce che fibrille SOD1 non siano il problema nel ALS di SOD1-linked; hanno potuto essere una soluzione. “Catturare una droga per promuovere la formazione della fibrilla potrebbe essere un modo diminuire la tossicità in SOD1-ALS,„ Dokholyan ha detto.

Una strategia alternativa, ha notato, dovrebbe limitare la formazione di trimeri o di altri piccoli, oligomeri tossici SOD1. SOD1 funziona normalmente in celle come struttura della due-copia, un dimero. I trimeri ed altre strutture anormali sembrano nascere quando i dimeri vanno in pezzi. Così Dokholyan ed i colleghi stanno cercando le molecole potenziali della droga che possono stabilizzare i dimeri.

SOD1 è collegato ad una proporzione significativa di casi di ALS. Le mutazioni nel gene SOD1 rappresentano circa 12 per cento delle casse di ALS che funzionano in famiglie. Tutte queste mutazioni destabilizzano la struttura normale della proteina e promuovono le strutture anormali SOD1. Le mutazioni SOD1 egualmente sembrano rappresentare circa 1,5 per cento delle casse che non funzionano ovviamente in famiglie.

“Sebbene il ALS di SOD1-associated rappresenti una piccola frazione di tutti i casi di ALS, scoprire le origini di neurotossicità nell'aggregazione SOD1 può fare luce sulle cause fondamentali di intera classe di malattie neurodegenerative,„ Dokholyan ha detto.

I punti seguenti per il laboratorio di Dokholyan è di segnare i meccanismi con esattezza cellulari a valle della tossicità di SOD1 trimeric patologico e di trovare le droghe che attenuano la formazione di trimeri.

Sorgente: https://www.unchealthcare.org/

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