大きい ALS 引き起す蛋白質の総計はよりもむしろ害を与えますニューロンに保護します

UNC の医科大学院の科学者は複雑で、致命的な neurodegenerative 病気の筋萎縮性側索硬化症、別名ルー・ゲーリック病の理解の (ALS)重要な前進をしました。

ALS の患者の死体解剖の調査は頻繁に病気影響を受けた運動ニューロンの SOD1 と呼出される蛋白質の大きい、繊維状の総計の蓄積を明らかにします。 研究者はこれらの原繊維が何人かの人々の殺害ニューロンそして原因 ALS 何であることを仮定しました。 しかし Chapel Hill でノースカロライナの大学で国家科学院の進行で、科学者は出版された調査でこれらの大きい SOD1 原繊維がよりもむしろ害を与えるニューロンに保護するという証拠を見つけました。

「これは可能性としては ALS の研究のためにだけ重要な見つけることですが、 neurodegenerative 病気の研究のために原繊維の総計の形成がこれらの病気でとても共通であるので、一般に」年長の著者 Nikolay Dokholyan、 PhD の UNC チャペルの丘の生物化学そして生物物理学のミハエル売春婦によって区別された教授を言いました。

実際は大きい、頻繁に原繊維タイプ蛋白質の総計はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントンの病気、 ALS および他の主要な neurodegenerative 病気の最も明らかな病理学機能です。 近年開発された候補者の薬剤の多数はこれらの蛋白質の総計を取り除くように設計されていました。 しかしこれらの原繊維目標とする作戦のどれも大きい臨床試験の有効証明しませんでした。 実験室調査はまた主として証明しませんでした大きい SOD1 原繊維がニューロンに有害であると。

同時に、研究者は実験室で育つニューロンそっくりのセルを自動車に乗るために大いにより小さい蛋白質が呼出されたオリゴマーを - これらの蛋白質の少数のコピーだけから成っている - 非常に有毒である場合もあり、これらの病気の頭脳セル死の主な原因であるためにこうして本当らしい群がらせることが分りました。

2016 調査では、例えば、 Dokholyan の実験室は SOD1 蛋白質のちょうど 3 枚のコピーから成っている 「三量体」の構造が ALS で影響されるニューロンの種類に有毒である証拠を見つけました。

新しい調査のため、より大きい原繊維がニューロンにどのようにに影響を与えるか Dokholyan のチーム、主執筆者チェン朱を含む、 PhD の彼の実験室、三量体がどのようにニューロンに影響を与えるか比較する行なわれた複雑な実験のポストドクター。

「1 つの挑戦と」は朱言いました三量体のようなより小さい構造がより大きい構造の形成に方法に一時的だけありがちであることです。 「しかし私達は三量体の構造およびより小さい構造を犠牲にしてより大きい原繊維の作成を促進する別の突然変異を安定させる SOD1 突然変異を見つけられました。 従って、私達は蛋白質のこれら二つの種の効果を分けられました」。

研究者は密接に ALS で殺される筋肉制御ニューロンに類似しているテストセルに突然変異体 SOD1 蛋白質を表現しました。 彼らは - 2016 調査でしたように見つけましたこれらのセルが主に三量体を形作る SOD1 突然変異体を、セル大いにもっとすぐに停止した正常な SOD1 を含んでいる制御セルより表現した時。 三量体表現のセルは厳しい遺伝性 ALS のケースにある SOD1 の突然変異体形式を表現するセルよりもっとすぐに停止しました。

「さまざまな SOD1 突然変異体を見て、私達は三量体の形成の範囲に関連する毒性の程度」とことを観察しました朱は言いました。

一方では、強く原繊維を形作るが、抑制します突然変異体 SOD1 を含んでいるセルの実行可能性は原繊維が保護である有毒なことを提案する野生タイプ SOD1 として類似しがち三量体を、ただより少なく。

これは SOD1 が原繊維 SOD1 リンクされた ALS の問題ではないことを提案します; それらは解決であるかもしれません。 「原繊維の形成を促進するために薬剤を取ることは SOD1-ALS の毒性を減らす 1 つの方法であることができます」と Dokholyan は言いました。

代替戦略、彼は注意しましたり、三量体または他の小さく、有毒な SOD1 オリゴマーの形成を限定するべきです。 SOD1 は 2 コピーの構造、二量体としてセルで普通はたらきます。 二量体がばらばらになるとき三量体および他の異常な構造は起きるようです。 従って Dokholyan および同僚は二量体を安定できる潜在的な薬剤の分子を捜しています。

SOD1 は ALS のケースのかなりの比率にリンクされます。 SOD1 遺伝子の突然変異はグループで動作する ALS のケースの約 12% を占めます。 これらの突然変異すべては蛋白質の正常な構造を不安定にし、異常な SOD1 構造を促進します。 SOD1 突然変異はまたケースの約グループで明らかに動作しない 1.5% を占めるようです。

「SOD1 準 ALS がわずかすべての ALS のケースを表すが、 SOD1 集合の neurotoxicity の起源の覆いを取ることは neurodegenerative 病気の全体のクラスの根本的な原因のライトを取除くかもしれません」と Dokholyan は言いました。

Dokholyan の実験室のための次のステップは病理学の trimeric SOD1 の毒性の下流の細胞メカニズムを正確に示し、三量体の形成を軽減する薬剤を見つけることです。

ソース: https://www.unchealthcare.org/

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