Os grandes agregados decausa da proteína protegem um pouco do que prejudicam os neurônios

Os cientistas na Faculdade de Medicina de UNC fizeram um avanço significativo na compreensão da esclerose de lateral amyotrophic neurodegenerative complexa e fatal da doença (ALS), igualmente conhecida como Lou Gehrig's Disease.

Os estudos da autópsia de pacientes do ALS revelam frequentemente a acumulação de grandes, agregados fibrosos de uma proteína chamada SOD1 nos neurônios de motor doença-afetados. Os pesquisadores supor que estas fibrilas são que os neurônios da matança e o ALS da causa alguns povos. Mas em um estudo publicado nas continuações da Academia Nacional das Ciências, os cientistas na universidade de North Carolina em Chapel Hill encontraram a evidência que estas grandes fibrilas SOD1 protegem um pouco do que prejudicam os neurônios.

“Este é potencial encontrar importante não somente para a pesquisa do ALS mas para a pesquisa neurodegenerative da doença geralmente, porque a formação de agregados da fibrila é tão comum nestas doenças,” disse autor Nikolay superior Dokholyan, PhD, professor distinguido navio de pesca a linha de Michael da bioquímica e da biofísica no monte da UNC-Capela.

Grande, frequentemente o fibrila-tipo agregados da proteína é de facto as características patológicas as mais óbvias da doença da doença de Alzheimer, de Parkinson, da doença de Huntington, do ALS, e de outras doenças neurodegenerative principais. Muitas das drogas do candidato desenvolvidas nos últimos anos foram projectadas cancelar estes agregados da proteína. Mas nenhumas destas estratégias deescolha de objectivos provaram eficaz em grandes ensaios clínicos. Os estudos de laboratório igualmente pela maior parte não mostraram que as grandes fibrilas SOD1 são prejudiciais aos neurônios.

Ao mesmo tempo, os pesquisadores encontraram que a proteína muito menor aglomera os oligómero chamados - feitos somente de algumas cópias destas proteínas - pode ser altamente tóxica viajar de automóvel neurônio-como as pilhas crescidas no laboratório e é assim mais provável ser as causas principais da morte de neurónio nestas doenças.

Em um estudo 2016, por exemplo, o laboratório de Dokholyan encontrou a evidência que as estruturas do “trimer” feitas de apenas três cópias da proteína SOD1 são tóxicas ao tipo de neurônio afetado no ALS.

Para o estudo novo, a equipe de Dokholyan, incluindo o autor principal Cheng Zhu, PhD, um pesquisador pos-doctoral em seu laboratório, experiências complicadas conduzidas para comparar como os trimers afectam os neurônios a como as fibrilas maiores afectam os neurônios.

“Um desafio é que as estruturas menores tais como trimers tendem a existir somente transiente na maneira a formar estruturas maiores,” Zhu disse. “Mas nós podíamos encontrar uma mutação SOD1 que estabilizasse a estrutura do trimer e uma outra mutação que promovesse a criação das fibrilas maiores às expensas das estruturas menores. Assim, nós podíamos separar os efeitos destas duas espécies da proteína.”

Os pesquisadores expressaram as proteínas do mutante SOD1 nas pilhas do teste que se assemelham pròxima aos neurônios decontrolo matados no ALS. Encontraram - como fizeram no estudo 2016 - que quando estas pilhas expressaram os mutantes SOD1 que formam predominante trimers, as pilhas morreram muito mais rapidamente do que as pilhas do controle que contêm SOD1 normal. As pilhas trimer-expressando morreram mesmo mais rapidamente do que as pilhas que expressam formulários do mutante de SOD1 que são encontrados em casos hereditários severos do ALS.

“Olhando os vários mutantes SOD1, nós observamos que o grau de toxicidade correlacionado com a extensão da formação do trimer,” Zhu disse.

Por outro lado, a viabilidade das pilhas que contêm o mutante SOD1 que forma fortemente fibrilas mas suprime os trimers tendidos a ser similar como o selvagem-tipo SOD1, sugerindo que as fibrilas sejam protectoras, não meramente menos tóxico.

Isto sugere que as fibrilas SOD1 não sejam o problema no ALS de SOD1-linked; puderam ser uma solução. “Tomar uma droga para promover a formação da fibrila poderia ser uma maneira de reduzir a toxicidade em SOD1-ALS,” Dokholyan disse.

Uma estratégia alternativa, notou, deveu limitar a formação de trimers ou de outros oligómero SOD1 pequenos, tóxicos. SOD1 trabalha normalmente nas pilhas como uma estrutura da dois-cópia, um dímero. Os Trimers e outras estruturas anormais parecem originar quando os dímero caem distante. Assim Dokholyan e os colegas estão procurando as moléculas potenciais da droga que podem estabilizar os dímero.

SOD1 é ligado a uma proporção significativa de casos do ALS. As mutações no gene SOD1 esclarecem aproximadamente 12 por cento das caixas do ALS que são executado nas famílias. Todas estas mutações desestabilizam a estrutura normal da proteína e promovem as estruturas SOD1 anormais. As mutações SOD1 igualmente parecem esclarecer aproximadamente 1,5 por cento das caixas que não são executado obviamente nas famílias.

“Embora o ALS de SOD1-associated representa uma fracção pequena de todos os casos do ALS, descobrir as origens da neurotoxicidade na agregação SOD1 pode derramar a luz nas causas subjacentes de uma classe inteira de doenças neurodegenerative,” Dokholyan disse.

Os passos seguintes para o laboratório de Dokholyan são localizar mecanismos celulares a jusante da toxicidade de SOD1 trimeric patológico e encontrar as drogas que abrandam a formação de trimers.

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