Большие ALS-причиняя компоситы протеина защищают вернее чем вредят невронам

Научные работники на Медицинском факультете UNC делали значительно выдвижение в вникание сложного и смертоносного neurodegenerative склероза amyotrophic боковой части заболеванием (ALS), также известное как болезнь Лу Герига.

Изучения аутопсии пациентов ALS часто показывают накопление больших, волосистых компоситов вызванного протеина SOD1 в заболевани-трогнутых невронах мотора. Исследователя строили гипотезу что эти волоконца что невроны убийства и ALS причины в некоторые людей. Но в изучении опубликованном в продолжениях государственной академии наук, научные работники на университете Северной Каролины на Chapel Hill нашли доказательство что эти большие волоконца SOD1 защищают вернее чем вредят невронам.

«Это потенциально важный находить не только для исследования ALS но для neurodegenerative исследования заболеванием вообще, потому что образование компоситов волоконца настолько общее в этих заболеваниях,» сказал старшее автор Nikolay Dokholyan, PhD, профессор рыболовного судна Майкл выдающийся биохимии и биофизики на холме UNC-Молельни.

Больш, часто волоконц-тип компоситы протеина в действительности самые очевидные патологические характеристики заболевания болезни Альцгеймераа, Parkinson, заболевания Huntington, ALS, и других главных neurodegenerative заболеваний. Много из снадобиь выбранного начатых в недавних летах были конструированы для того чтобы освободить эти компоситы протеина. Но никакие из этих волоконц-пристреливая стратегий доказывали эффективное в больших клинических испытаниях. Изучения лаборатории также в большинстве не сумели доказать что большие волоконца SOD1 вредны к невронам.

В тоже время, исследователя находили что гораздо малее протеин связывает вызванные олигомеры - сделанные только немного экземпляров этих протеинов - может быть сильно токсическим поехать на автомобиле неврон-как клетки, котор росли в лаборатории и таким образом более правоподобн для того чтобы быть главными причинами смерти клетки головного мозга в этих заболеваниях.

В изучении 2016, например, лаборатория Dokholyan нашла доказательство которое структуры «тримера» сделанные как раз 3 экземпляров протеина SOD1 токсические к типу неврона повлиянному на в ALS.

Для нового изучения, команда Dokholyan, включая ведущего автор Cheng Zhu, PhD, postdoctoral исследователя в его лаборатории, дирижированных осложненных экспериментах для того чтобы сравнить как тримеры влияют на невроны к как более большие волоконца влияют на невроны.

«Одна возможность что более малые структуры как тримеры клонат существовать только преходяще на путе к формировать более большие структуры,» Zhu сказала. «Только мы могли найти перегласовка SOD1 которая стабилизирует структуру тримера и другую перегласовку которая повышает творение более больших волоконец за счет более малых структур. Так, мы могли отделить влияния этих 2 видов протеина.»

Исследователя выразили протеины мутанта SOD1 в клетках испытания которые близко походят мышц-контролируя невроны убитые в ALS. Они нашли - по мере того как они сделали в изучении 2016 - которые когда эти клетки выразили мутанты SOD1 которые большей частью формируют тримеры, клетки умерли очень более быстро чем клетки управления содержа нормальное SOD1. Тример-выражая клетки даже умерли более быстро чем клетки выражая мутантные формы SOD1 которые найдены в строгих потомственных случаях ALS.

«Смотрящ различные мутанты SOD1, мы наблюдали что степень токсичности сопоставленная с размером образования тримера,» Zhu сказал.

С другой стороны, выживаемость клеток содержа мутант SOD1 который сильно формирует волоконца но подавляет тримеры, котор клонат для того чтобы быть подобна как одичал-тип SOD1, предлагая что волоконца защитны, просто более менее токсический.

Это предлагает что волоконца SOD1 нет проблемы в ALS SOD1-linked; они могли быть разрешением. «Принимать снадобье для того чтобы повысить образование волоконца смогл быть один путь уменьшить токсичность в SOD1-ALS,» Dokholyan сказало.

Альтернативная стратегия, он заметил, был бы ограничивать образование тримеров или других малых, токсических олигомеров SOD1. SOD1 нормально работает в клетках как структура 2-экземпляра, димер. Кажется, что возникают тримеры и другие анормалные структуры когда димеры падают врозь. Так Dokholyan и коллегаы ищут потенциальные молекулы снадобья которые могут стабилизировать димеры.

SOD1 соединено к значительно пропорции случаев ALS. Перегласовки в гене SOD1 определяют около 12 процента случаев ALS которые работают в семействах. Вся из этих перегласовок дестабилизируют структуру протеина нормальную и повышают анормалные структуры SOD1. Кажется, что определяют перегласовки SOD1 также около 1,5 процента случаев которые очевидно не работают в семействах.

«Хотя ALS SOD1-associated представляет малую часть всех случаев ALS, расчехлять начала neurotoxicity в комплексировании SOD1 может полинять свет на первопричинах всего типа neurodegenerative заболеваний,» Dokholyan сказало.

Следующие шаги для лаборатории Dokholyan к заострить внимание идущим дальше по потоку клетчатым механизмам токсичности патологических trimeric снадобиь SOD1 и находки которые mitigate образование тримеров.

Источник: https://www.unchealthcare.org/

Advertisement