Los agregados grandes de la proteína ALS-que causan protegen bastante que las neuronas

Los científicos en la Facultad de Medicina de UNC han hecho un avance importante en la comprensión de la esclerosis lateral amiotrófica neurodegenerative compleja y fatal de la enfermedad (ALS), también conocida como Lou Gehrig's Disease.

Los estudios de la autopsia de los pacientes del ALS revelan a menudo la acumulación de agregados grandes, fibrosos de una proteína llamada SOD1 en neuronas de motor enfermedad-afectadas. Los investigadores han presumido que estas fibrillas son lo que las neuronas del avión derribado y ALS de la causa en algunas personas. Pero en un estudio publicado en los procedimientos de la National Academy of Sciences, los científicos en la universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill encontraron pruebas que estas fibrillas grandes SOD1 protegen bastante que las neuronas.

“Éste es potencialmente el encontrar importante no sólo para la investigación del ALS pero para la investigación neurodegenerative de la enfermedad generalmente porque la formación de agregados de la fibrilla es tan común en estas enfermedades,” dijo autor a Nikolay mayor Dokholyan, doctorado, el profesor distinguido puta de Michael de la bioquímica y de la biofísica en la colina de la UNC-Capilla.

Grande, el fibrilla-tipo agregados de la proteína es a menudo de hecho las características patológicas más obvias de la enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de la enfermedad de Huntington, del ALS, y de otras enfermedades neurodegenerative importantes. Muchas de las drogas del candidato desarrolladas estos últimos años fueron diseñadas para autorizar estos agregados de la proteína. Pero ningunas de estas estrategias de fibrilla-alcance han probado efectivo en juicios clínicas grandes. Los estudios de laboratorio también no han podido en gran parte probar que las fibrillas grandes SOD1 son dañinas a las neuronas.

Al mismo tiempo, los investigadores han encontrado que una proteína mucho más pequeña agrupa los oligómeros llamados - hechos solamente de algunas copias de estas proteínas - puede ser altamente tóxica viajar en automóvili neurona-como las células crecidas en el laboratorio y es así más probable ser las principales causas de la muerte celular en estas enfermedades.

En un estudio 2016, por ejemplo, el laboratorio de Dokholyan encontró las pruebas que las estructuras del “trímero” hechas de apenas tres copias de la proteína SOD1 son tóxicas al tipo de neurona afectado en el ALS.

Para el nuevo estudio, las personas de Dokholyan, incluyendo el autor importante Cheng Zhu, doctorado, investigador postdoctoral en su laboratorio, experimentos complicados conducto para comparar cómo los trímeros afectan a las neuronas a cómo fibrillas más grandes afectan a las neuronas.

“Un reto es que las estructuras más pequeñas tales como trímeros tienden a existir solamente transitorio en la manera a formar estructuras más grandes,” Zhu dijo. “Solamente podíamos encontrar una mutación SOD1 que estabiliza la estructura del trímero y otra mutación que ascienda la creación de las fibrillas más grandes a expensas de estructuras más pequeñas. Así pues, podíamos separar los efectos de estas dos especies de la proteína.”

Los investigadores expresaron las proteínas del mutante SOD1 en las células de la prueba que se asemejan de cerca a las neuronas músculo-que controlan matadas en el ALS. Encontraron - como hicieron en el estudio 2016 - que cuando murieron estas células expresaron los mutantes SOD1 que forman predominante los trímeros, las células mucho más rápidamente que las células del mando que contenían SOD1 normal. Las células de trímero-expresión incluso murieron más rápidamente que las células que expresaban formas del mutante de SOD1 que se encuentran en casos hereditarios severos del ALS.

“Observando los diversos mutantes SOD1, observamos que el grado de toxicidad correlacionado con el fragmento de la formación del trímero,” Zhu dijo.

Por otra parte, la viabilidad de las células que contienen el mutante SOD1 que forma fuertemente las fibrillas pero suprime los trímeros tendidos para ser similar como salvaje-tipo SOD1, sugiriendo que las fibrillas son protectoras, no simplemente menos tóxico.

Esto sugiere que las fibrillas SOD1 no sean el problema en el ALS de SOD1-linked; puede ser que sean una solución. “Tomar una droga para ascender la formación de la fibrilla podría ser una manera de reducir toxicidad en SOD1-ALS,” Dokholyan dijo.

Una estrategia alternativa, él observó, debería limitar la formación de trímeros o de otros oligómeros pequeños, tóxicos SOD1. SOD1 trabaja normalmente en células como estructura de la dos-copia, un dimero. Los trímeros y otras estructuras anormales aparecen originar cuando se deshacen los dimeros. Tan Dokholyan y los colegas están buscando las moléculas potenciales de la droga que pueden estabilizar los dimeros.

SOD1 se conecta a una proporción importante de casos del ALS. Las mutaciones en el gen SOD1 explican el cerca de 12 por ciento de las cajas del ALS que se ejecutan en familias. Todas estas mutaciones desestabilizan la estructura normal de la proteína y ascienden las estructuras anormales SOD1. Las mutaciones SOD1 también aparecen explicar el cerca de 1,5 por ciento de las cajas que no se ejecutan obviamente en familias.

“Aunque el ALS de SOD1-associated representa una pequeña parte de todos los casos del ALS, la destapadura de los orígenes de la neurotoxicidad en la agregación SOD1 puede verter la luz en las causas subyacentes de una clase entera de enfermedades neurodegenerative,” Dokholyan dijo.

Los pasos siguientes para el laboratorio de Dokholyan son establecer claramente mecanismos celulares rio abajo de la toxicidad de SOD1 trímero patológico y encontrar las drogas que atenúan la formación de trímeros.

Fuente: https://www.unchealthcare.org/

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