Stora ALS-orsaka proteinaggregat skyddar ganska än skadaneurons

Forskare på UNCEN skolar av medicin har gjort ett viktigt för- i överenskommelsen av komplex och den dödliga neurodegenerative sclerosisen för amyotrophic lateral för sjukdom (ALS), också som är bekant som Lou Gehrig's Disease.

Obduktionstudier av ALS-tålmodig avslöjer ofta ackumulationen av stora fintrådiga aggregat av ett protein som kallas SOD1 i sjukdom-påverkade motoriska neurons. Forskare har antagit att dessa fibrils är vad byteneurons och orsakar ALS i något folk. Men i en studie publicerade i förfarandena av medborgareakademin av vetenskaper, forskare på universitetar av North Carolina på Chapel Hill grundar bevisar att dessa stora fibrils SOD1 skyddar ganska än skadaneurons.

”Är detta potentiellt viktigt finna inte endast för ALS-forskning, men för neurodegenerative sjukdomforskning, därför att bildandet av fibrilaggregat är så vanligt i dessa sjukdomar,” sade i allmänhet den höga författare Nikolay Dokholyan, PhD, den distingerade professorn för den Michael prostituteraden av Biochemistry och Biophysics på UNC-Kapell kullen.

Stora ofta är fibril-typ proteinaggregat i faktum de tydligaste patologiska särdragen av Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom, ALS, och annat ha som huvudämne neurodegenerative sjukdomar. Många av kandidatdrogerna som under senare år framkallades, planlades för att göra klar dessa proteinaggregat. Men inga av dessa fibril-uppsätta som mål strategier har bevisat effektivt i stora kliniska försök. Laboratoriumstudier också har i hög grad missat för att bevisa att stora fibrils SOD1 är skadliga till neurons.

Samtidigt har forskare funnit att mycket mindre protein samla i en klunga kallade oligomers - som göras av endast några kopierar av dessa proteiner - kan vara högt giftligt att bila neuron-något liknande celler som är fullvuxna i labbet och är thus mer rimlig att vara chefen orsakar av hjärna-cell död i dessa sjukdomar.

I 2016 en studie till exempel, fann Dokholyans labb bevisa att ”trimeren” strukturerar gjort av precis tre kopierar av proteinet SOD1 är giftlig till typen av neuronen som påverkas i ALS.

För den nya studien Dokholyans lag, däribland bly- författare Cheng Zhu, PhD, en postdoctoral forskare i hans labb, förade invecklade experiment att jämföra hur trimers påverkar neurons till hur större fibrils påverkar neurons.

”Är en utmaning att det mindre strukturerar liksom trimers ansar för att finnas endast övergående på till att bilda som är större strukturerar långt,”, sade Zhu. ”Bara vi var kompetent att finna en mutation SOD1 som stabiliserar trimeren strukturerar, och en annan mutation, som främjar, skapelsen av de större fibrilsna på uppta som omkostnad av mindre strukturerar. Så var vi kompetent att avskilja verkställer av dessa två art av proteinet.”,

Forskarna uttryckte proteinerna för mutanten SOD1 testar in celler som liknar nära dekontrollera neuronsna som dödas i ALS. De grundar - som de gjorde i studien 2016 - som, när dessa celler uttryckte mutants SOD1, som bildar huvudsakligen trimers, cellerna dog mycket snabbare än kontrollerar celler som innehåller det normala SOD1. Deuttryckande cellerna dog även snabbare, än celler som uttrycker mutanten, bildar av SOD1 som finnas i stränga ärftliga ALS-fall.

”Se olika mutants SOD1, observerade vi, att graden av toxicitet korrelerade med graden av trimerbildande,” Zhu sade.

Å andra sidan viabilityen av celler som innehåller mutanten SOD1, som bildar starkt fibrils men, dämpar trimers som ansas för att vara liknande som wild-typ SOD1 som inte bara föreslår, att fibrilsna är skyddande, mindre gift.

Detta föreslår att fibrils SOD1 inte är problemet i SOD1--linkedALS; de kan är en lösning. ”Kunde att ta en drog för att främja fibrilbildande vara ett långt som förminskar toxicitet i SOD1-ALS,”, sade Dokholyan.

En alternativ strategi, noterade han, skulle ska begränsa bildandet av trimers eller andra lilla giftliga oligomers SOD1. SOD1 fungerar normalt i celler, som enkopiera strukturerar, en dimer. Trimers och annat onormalt strukturerar verkar att påbörja när dimersnedgången ifrån varandra. Så Dokholyan och kollegor söker efter potentiella drogmolekylar som kan stabilisera dimersna.

SOD1 anknytas till ett viktigt proportionerar av ALS-fall. Mutationar i genen SOD1 redogör för omkring 12 procent av ALS-fall som inkörda familjer. Alla dessa mutationar destabilize protein det normala strukturerar och främjar onormal SOD1 strukturerar. Mutationar SOD1 verkar också att redogöra för omkring 1,5 procent av fall som gör inte självfallet inkörda familjer.

Del allra ALS-fall, ”även om SOD1--associatedALS föreställer ett litet, kan avtäckning av beskärningarna av neurotoxicity i aggregation SOD1 utgjuta lätt på det bakomliggande orsakar av ett helt klassificerar av neurodegenerative sjukdomar,”, sade Dokholyan.

Det nästa kliver för Dokholyans labb är att precisera downstream cell- mekanism av toxicitet av patologisk trimeric SOD1 och att finna droger som mildrar bildandet av trimers.

Källa: https://www.unchealthcare.org/

Advertisement