大 ALS 導致的蛋白質綜合保護而不是危害神經元

科學家在 UNC 醫學院做在對複雜和致命 neurodegenerative 疾病筋萎縮性側部硬化症,亦稱肌萎縮性側索硬化症的瞭解的 (ALS)重大的預付款。

ALS 患者的驗屍研究經常顯示蛋白質的大,纖維狀綜合的累計稱在疾病受影響的運動神經元的 SOD1 的。 研究員假設這些原纖維是什麼殺害神經元和原因 ALS 在某些人。 但是在國家科學院的行動發布的研究,科學家在北卡羅來納大學在教堂山查找了證據這些大 SOD1 原纖維保護而不是危害神經元。

「這可能地是一重要查找不僅 ALS 研究的,但是為一般來說, neurodegenerative 疾病研究,因為原纖維綜合的形成是很公用的在這些疾病」,邁克爾妓女區分的教授說高級作者 Nikolay Dokholyan, PhD,生化和生物物理學在 UNC 教堂小山。

大,經常原纖維型的蛋白質綜合實際上是老年癡呆症、帕金森病、亨廷頓疾病、 ALS 和其他主要 neurodegenerative 疾病最明顯的病理性功能。 近年來被開發的許多候選人藥物被設計清除這些蛋白質綜合。 但是這些原纖維瞄準的方法都未證明有效在大臨床試驗。 實驗室研究不主要也能證明,大 SOD1 原纖維對神經元是有害的。

同時,研究員發現更小的蛋白質使叫的齊聚物成群 - 由這些蛋白質做成的仅一些個複製 - 可以是高度含毒物的開汽車在實驗室裡增長的像神經元的細胞和因而是可能是腦子細胞死亡的首要原因在這些疾病的。

在 2016 研究中,例如, Dokholyan 的實驗室查找了 「三聚合物」結構由 SOD1 蛋白質做成的三個複製是含毒物的對在 ALS 影響的神經元的種類的證據。

对新的研究, Dokholyan 的小組,包括主要作者城朱, PhD,博士後在他的實驗室,比較三聚合物如何的做的複雜試驗影響神經元對更大的原纖維如何影響神經元。

「一個挑戰是更小的結構例如三聚合物在途中傾向於只臨時存在到形成更大的結構」,朱說。 「但是我們能查找穩定三聚合物結構和另一個變化犧牲更小的結構促進更大的原纖維創建的 SOD1 變化。 因此,我們能分隔蛋白質的這兩個種類的作用」。

研究員用嚴密地類似於在 ALS 殺害的肌肉控制神經元的測試細胞表示突變體 SOD1 蛋白質。 他們找到 -,他們在 - 的 2016 研究中執行,當這些細胞比包含正常 SOD1 的控制細胞表示 SOD1 主要地形成三聚合物的突變體,細胞迅速中斷了。 三聚合物表示的細胞比表示的細胞迅速甚而中斷了在嚴重遺傳性 ALS 案件被找到 SOD1 的突變體表單。

「查看多種 SOD1 突變體,我們注意到程度有毒關聯與三聚合物形成的區域」,朱說。

另一方面,包含嚴格形成原纖維,但是的突變體 SOD1 的細胞的生活能力抑制傾向於的三聚合物是類似的作為通配型的 SOD1,建議原纖維是防護的,不僅僅較不含毒物。

這建議 SOD1 原纖維不是在 SOD1 鏈接的 ALS 的問題; 他們也許是解決方法。 「服藥促進原纖維形成可能是一種方式減少在 SOD1-ALS 的有毒」, Dokholyan 說。

一項替代策略,他注意,将限制三聚合物或其他小,含毒物 SOD1 齊聚物的形成。 SOD1 在細胞通常運作作為二複製結構,二聚體。 當二聚體散開時,三聚合物和其他異常結構看上去產生。 因此 Dokholyan 和同事尋找可能穩定二聚體的潛在的藥物分子。

SOD1 與 ALS 案件的一個重要比例被鏈接。 在 SOD1 基因的變化佔大約 12% 的在系列運行的 ALS 案件。 所有這些變化動搖蛋白質的標準組織并且促進異常 SOD1 結構。 SOD1 變化也看上去佔大約在系列不明顯地運行的 1.5% 的案件。

「雖然 SOD1 關聯 ALS 表示一小部分所有 ALS 案件,找到神經毒性的始發地在 SOD1 彙總的可能顯示 neurodegenerative 疾病整個選件類的根本原因的清楚」, Dokholyan 說。

Dokholyan 的實驗室的以下步驟將精確定位病理性三聚的 SOD1 有毒順流蜂窩電話結構和查找緩和三聚合物的形成的藥物。

來源: https://www.unchealthcare.org/

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