Rôle des pièces extrachromosomiques d'ADN dans la résistance de développement du cancer et de demande de règlement

Le glioblastome (GBM) est la forme la plus courante et la plus agressive du cancer du cerveau. La réaction à la demande de règlement de niveau de soins est mauvaise, avec un taux de survie biennal de seulement 15 pour cent. La recherche commence à fournir une meilleure compréhension des procédés étant à la base des différences de cellule-à-cellule dans des tumeurs de GBM - une conclusion essentielle parce que ces différences contribuent à la résistance de traitement.

L'objectif ultime est de recenser quelles voies peuvent être visées pour bloquer l'étape progressive de gliome.

À cet effet, une équipe multi-institutionnelle aboutie par professeur Roel Verhaak, Ph.D., du deCarvalho du laboratoire (JAX) et de l'Ana C. de Jackson, Ph.D., professeur adjoint du centre de tumeur cérébrale de Hermelin du système de santé de Henry Ford à Detroit, MI, a suivi l'altération génomique a trouvé des échantillons d'hospitalisé pendant l'évolution de cellule tumorale dans la culture, dedans - patient - la souris dérivée de la xénogreffe (PDX) modélise des cultures, ainsi qu'avant et après la demande de règlement dans les patients. Dans un papier récent en génétique de nature, l'équipe enregistre que la progression tumorale a été souvent pilotée par les gènes de cancer-introduction, connus sous le nom d'oncogenes, sur les pièces extrachromosomiques d'ADN.

Les analyses détaillées des cellules tumorales du patient à cultiver à la souris ont indiqué que, pour la plupart, les cellules ont maintenu les mêmes lésions génomiques. C'est de bonnes nouvelles en général, car il indique que les souris de PDX peuvent fournir une plate-forme expérimentale relativement précise et efficace pour GBM. L'opposition primaire trouvait cela dans quelques cas, les nombres de copies d'oncogene ont différé entre les tumeurs et les échantillons de cultures et de souris de PDX dérivés de eux. Si un oncogene est augmenté, ou amplifié, qui peut entraîner et mettre à jour le cancer, ainsi les différences dans l'amplification du gène peuvent être très importantes.

Mais pourquoi les niveaux de l'amplification d'oncogene ont-ils changé ? Ce que les chercheurs trouvés étaient que les différences ont été provoquées par les oncogenes qui n'étaient pas une partie de séquences de chromosome comme d'habitude. Au lieu de cela, elles étaient sur les pièces circulaires indépendantes d'ADN, connues sous le nom d'ADN (ec) extrachromosomique. Ces pièces d'ADN ne sont pas trouvées en cellules normales, et entraînent des augmentations importantes de l'expression des oncogenes. Une enquête plus détaillée a prouvé que beaucoup de cas d'amplification d'oncogene ont trouvé dans les éléments impliqués d'ecDNA de tumeurs de gliome.

« L'avantage sélecteur s'est entretenu aux cellules tumorales par le règlement du numéro de copie d'oncogene dans l'ecDNA n'a pas été suffisamment adressé en interprétant des résultats dans le laboratoire ou dans les tests cliniques. Utilisant le GBM patient-dérivé modélise l'amplification transportante d'ecDNA des oncogenes les plus fréquents, nous nous développons et des thérapies combiné nouvelles de contrôle spécifiques pour chaque seule tumeur, » dit le deCarvalho.

des éléments d'ecDNA ont été observés la première fois directement sous des microscopes en cellules cancéreuses il y a plus de 50 ans, mais il reste inconnu comment ils surgissent en premier lieu. Les limitations techniques ont entravé des études d'ecDNA en détail, en dépit d'une parution récente en nature proposant leur présence dans presque la moitié des cancers. En fait, leur rôle dans la maladie n'a pas été considérable étudié, mais c'est un sujet important. À la différence de l'ADN chromosomique, l'ecDNA est hérité intermittent car une tumeur se développe. C'est-à-dire, quand une cellule cancéreuse se divise, l'ADN sur les chromosomes presque toujours obtient exactement reproduit et reste le même dans les cellules de descendant. Mais l'hérédité d'ecDNA semble être bien plus faite au hasard. Parfois les deux cellules de descendant héritent de l'ecDNA, mais parfois toutes ou la plupart finiront dans une cellule et pas l'autre.

« Le procédé produit rapidement des différences importantes entre les cellules dans la même tumeur, et il aide à accélérer l'évolution du cancer, » dit Verhaak. « Il fournit aux cellules plus de voies d'éluder la tension. Par conséquent, il y a une meilleure occasion qu'au moins certains des cellules survivront la tension sévère, telle que des tensions provoquées par une chimiothérapie ou une radiothérapie. »

Un ecDNA de raison a été relativement ignoré est qu'il est difficile de trouver utilisant la norme ordonnançant les méthodes, qui exactement ne la trouvent pas et ne séparent pas de l'ADN chromosomique. Mais il attire maintenant plus d'attention, et le travail avançant aidera vraisemblablement à expliquer pourquoi les cancers tels que GBM sont difficiles de traiter et évoluer la résistance de traitement tellement rapidement.

« Nous pensons que visant l'ecDNA a le potentiel énorme pour le développement des traitements contre le cancer neufs » dit Verhaak. « Nous travaillons maintenant pour développer des protocoles basés sur ordonnancer pour recenser l'ecDNA plus efficacement. L'objectif plus grand est d'apprendre comment et pourquoi les éléments d'ecDNA forment. Si nous pouvons bloquer ces mécanismes, nous aurons une voie d'éviter l'évolution, et peut-être même la formation, de beaucoup de cancers. »

Source : https://www.jax.org/news-and-insights/2018/april/the-role-of-extra-dna-in-cancer-evolution-and-therapy-resistance