Ruolo dei pezzi extracromosomici di DNA nello sviluppo del cancro e nella resistenza di trattamento

Glioblastoma (GBM) è il modulo più comune e più aggressivo di tumore al cervello. La risposta al trattamento di standard-de-cura è povera, con un tasso di sopravvivenza biennale di soltanto 15 per cento. La ricerca sta cominciando a fornire una migliore comprensione dei trattamenti che sono alla base delle differenze all'interno dei tumori di GBM - un'individuazione cruciale della cella--cella perché queste differenze contribuiscono alla resistenza di terapia.

Lo scopo finale è di identificare che vie possono essere mirate a per bloccare la progressione del glioma.

A questo scopo, un gruppo multi-istituzionale piombo dal professor Roel Verhaak, Ph.D., del deCarvalho del laboratorio (JAX) e di Ana C. di Jackson, il Ph.D., assistente universitario dal centro a Detroit, MI di tumore cerebrale del Hermelin di salubrità di Henry Ford del sistema, ha tenuto la carreggiata le alterazioni genomiche ha individuato i campioni del ricoverato durante l'evoluzione delle cellule del tumore nella cultura, paziente in- - il mouse derivato dello xenotrapianto (PDX) modella dalle culture come pure prima e dopo il trattamento in pazienti. In un documento recente nella genetica della natura, il gruppo riferisce che la progressione del tumore è stata determinata spesso dai geni dipromozione, conosciuti come gli oncogeni, sui pezzi extracromosomici di DNA.

Le analisi dettagliate delle celle del tumore dal paziente da coltivare al mouse hanno rivelato che, generalmente, le celle hanno conservato le stesse lesioni genomiche. Ciò è buone notizie complessive, poichè indica che i mouse di PDX possono fornire una piattaforma sperimentale relativamente accurata ed efficace per GBM. L'avvertimento primario stava trovando quello in alcuni casi, i numeri delle copie dell'oncogene hanno differito fra i tumori ed i campioni del mouse di PDX e delle culture derivati da loro. Se un oncogene è aumentato, o ampliato, che può sia causare che mantenere il cancro, in modo dalle differenze nell'amplificazione del gene possono essere molto importanti.

Ma perché i livelli di amplificazione dell'oncogene sono cambiato? Che cosa i ricercatori trovati erano che le differenze sono state causate dagli oncogeni che non facevano parte delle sequenze del cromosoma come di consueto. Invece, erano sui pezzi circolari separati di DNA, conosciuti come DNA (ec) extracromosomico. Questi pezzi di DNA non sono trovati in celle normali e causano gli aumenti importanti nell'espressione degli oncogeni. La ricerca più dettagliata ha indicato che molte istanze dell'amplificazione dell'oncogene trovate nei tumori del glioma hanno compreso gli elementi del ecDNA.

“Il vantaggio selettivo ha conferito alle celle del tumore dal regolamento del numero di copia dell'oncogene nel ecDNA sufficientemente non è stato indirizzato nell'interpretazione dei risultati in laboratorio o nei test clinici. Facendo uso del GBM paziente-derivato modella l'amplificazione di trasporto del ecDNA di oncogeni più frequenti, stiamo sviluppando e terapie innovarici difficili di combinazione specifiche per ogni tumore unico,„ dice il deCarvalho.

gli elementi del ecDNA in primo luogo sono stati osservati direttamente sotto i microscopi in cellule tumorali più di 50 anni fa, ma rimane sconosciuto come sorgono in primo luogo. Le limitazioni tecnologiche hanno impedito dettagliatamente gli studi su ecDNA, malgrado una pubblicazione recente in natura che suggerisce la loro presenza a metà quasi dei cancri. Infatti, il loro ruolo nella malattia non è stato studiato estesamente, ma è un argomento importante. A differenza di DNA cromosomico, il ecDNA è ereditato contradditorio mentre un tumore si sviluppa. Cioè quando una cellula tumorale si divide, il DNA sui cromosomi quasi sempre ottiene duplicato esattamente e rimane lo stesso nelle cellule figlie. Ma l'eredità del ecDNA sembra essere molto più casuale. A volte entrambe le cellule figlie ereditano il ecDNA, ma a volte tutto il o la maggior parte finirà in una cella e non nell'altra.

“Il trattamento crea rapidamente le differenze importanti fra le celle all'interno dello stesso tumore e contribuisce ad accelerare l'evoluzione del cancro,„ dice Verhaak. “Fornisce alle celle più modi eludere lo sforzo. Di conseguenza, c'è una migliore probabilità che almeno alcune delle celle sopravvivranno allo sforzo severo, quali gli sforzi causati tramite una chemioterapia o una radiazione.„

Un ecDNA di ragione è stato trascurato relativamente è che è duro da individuare facendo uso dello standard che ordina i metodi, che esattamente non lo individuano e non separano da DNA cromosomico. Ma ora sta attirando la più attenzione ed il lavoro che si muove in avanti probabilmente contribuirà a spiegare perché i cancri quale GBM sono difficili da trattare così rapido ed evolvere la resistenza di terapia.

“Pensiamo che mirando al ecDNA abbia potenziale enorme per lo sviluppo di nuovi trattamenti del cancro„ dica Verhaak. “Ora stiamo lavorando per sviluppare ai i protocolli basati ordinare per identificare più efficientemente il ecDNA. Il più grande scopo è di imparare come e perché gli elementi del ecDNA si formano. Se possiamo bloccare quei meccanismi, avremo un modo impedire l'evoluzione e forse anche la formazione, di molti cancri.„

Sorgente: https://www.jax.org/news-and-insights/2018/april/the-role-of-extra-dna-in-cancer-evolution-and-therapy-resistance