Papel de partes extracromosómicas de ADN na revelação do cancro e na resistência do tratamento

Glioblastoma (GBM) é o formulário o mais comum e o mais agressivo do cancro cerebral. A resposta ao tratamento do padrão--cuidado é deficiente, com uma taxa de sobrevivência bienal de somente 15 por cento. A pesquisa está começando a fornecer uma compreensão melhor dos processos que são a base de diferenças dentro dos tumores de GBM - encontrar crucial da pilha-à-pilha porque estas diferenças contribuem à resistência da terapia.

O objectivo último é identificar que caminhos podem ser visados para obstruir a progressão da glioma.

Com tal fim, uma equipe multi-institucional conduzida pelo professor Roel Verhaak, Ph.D., do deCarvalho do laboratório (JAX) e da Ana C. de Jackson, Ph.D., professor adjunto do centro em Detroit, MI do tumor cerebral do Hermelin da saúde de Henry Ford do sistema, seguiu alterações genomic - amostras pacientes durante a evolução da pilha do tumor na cultura, dentro - o paciente dentro detectado - o rato derivado do xenograft (PDX) modela das culturas, assim como antes e depois do tratamento nos pacientes. Em um papel recente na genética da natureza, a equipe relata que a progressão do tumor estêve conduzida frequentemente pelos genes depromoção, conhecidos como oncogenes, em partes extracromosómicas de ADN.

As análises detalhadas das pilhas do tumor do paciente a cultivar ao rato revelaram que, geralmente, as pilhas retiveram as mesmas lesões genomic. Esta é boa notícia total, porque indica que os ratos de PDX podem fornecer uma plataforma experimental relativamente exacta e eficaz para GBM. A advertência preliminar estava encontrando isso em alguns casos, os números de cópias do oncogene diferiram entre tumores e as amostras das culturas e do rato de PDX derivadas deles. Se um oncogene é aumentado, ou amplificado, que possa causar e para manter o cancro, assim que as diferenças na amplificação do gene podem ser muito importantes.

Mas por que os níveis de amplificação do oncogene mudaram? O que os pesquisadores encontrados eram que as diferenças estiveram causadas pelos oncogenes que não eram parte de seqüências do cromossoma como de costume. Em lugar de, estavam nas partes circulares separadas de ADN, conhecidas como o ADN (ec) extracromosómico. Estas partes de ADN não são encontradas em pilhas normais, e causam aumentos principais na expressão dos oncogenes. Uma investigação mais detalhada mostrou que muitos exemplos da amplificação do oncogene encontrados nos tumores da glioma envolveram elementos do ecDNA.

“A vantagem selectiva conferiu às pilhas do tumor pelo regulamento do número de cópia do oncogene no ecDNA não foi endereçada suficientemente em interpretar resultados no laboratório ou nos ensaios clínicos. Usar o GBM paciente-derivado modela a amplificação levando do ecDNA dos oncogenes os mais freqüentes, nós estamos tornando-nos e as terapias novas de teste da combinação específicas para cada tumor original,” diz o deCarvalho.

os elementos do ecDNA foram observados primeiramente directamente sob microscópios nas células cancerosas mais de 50 anos há, mas permanece desconhecido como elevaram no primeiro lugar. As limitações tecnologicos impediram estudos do ecDNA em detalhe, apesar de uma publicação recente na natureza que sugere sua presença ao quase meio dos cancros. De facto, seu papel na doença não foi estudado extensivamente, mas é um assunto importante. Ao contrário do ADN cromossomático, o ecDNA está herdado incompatìvel enquanto um tumor cresce. Isto é, quando uma célula cancerosa se divide, o ADN nos cromossomas quase sempre obtem duplicado exactamente e permanece o mesmo nas pilhas de filha. Mas a herança do ecDNA parece ser distante mais aleatória. Às vezes ambas as pilhas de filha herdam o ecDNA, mas às vezes todos ou a maior parte terminarão acima em de uma célula e não no outro.

“O processo cria rapidamente diferenças importantes entre pilhas dentro do mesmo tumor, e ajuda a acelerar a evolução do cancro,” diz Verhaak. “Fornece as pilhas mais maneiras de iludir o esforço. Conseqüentemente, há uma possibilidade melhor que pelo menos algumas das pilhas sobrevivam ao esforço severo, tal como os esforços causados por uma quimioterapia ou por uma radiação.”

Um ecDNA da razão foi ignorado relativamente é que é duro detectar usando os métodos arranjando em seqüência padrão, que exactamente não o detectam e não separam do ADN cromossomático. Mas está atraindo agora mais atenção, e o trabalho que move-se para a frente ajudará provavelmente a explicar porque os cancros tais como GBM são difíceis tratar tão ràpida e evoluir a resistência da terapia.

“Nós pensamos que visando o ecDNA tem o potencial enorme para a revelação de tratamentos contra o cancro novos” diz Verhaak. “Nós estamos trabalhando agora para desenvolver protocolos arranjar em seqüência-baseados para identificar mais eficientemente o ecDNA. O objetivo mais grande é aprender como e porque os elementos do ecDNA formam. Se nós podemos obstruir aqueles mecanismos, nós teremos uma maneira de impedir a evolução, e talvez mesmo a formação, de muitos cancros.”

Source: https://www.jax.org/news-and-insights/2018/april/the-role-of-extra-dna-in-cancer-evolution-and-therapy-resistance