Papel de pedazos extracromosómicos de DNA en el revelado del cáncer y la resistencia del tratamiento

Glioblastoma (GBM) es la forma más común y más agresiva del cáncer de cerebro. La reacción al tratamiento de la asistencia estándar es pobre, con una tasa de supervivencia de dos años del solamente 15 por ciento. La investigación está comenzando a ofrecer una mejor comprensión de los procesos que son la base de las diferencias dentro de tumores de GBM - el encontrar crucial de la célula-a-célula porque estas diferencias contribuyen a la resistencia de la terapia.

El objetivo último es determinar qué caminos se pueden apuntar para cegar la progresión de la glioma.

Con este fin, las personas multi-institucionales llevadas por profesor Roel Verhaak, Ph.D., del deCarvalho del laboratorio (JAX) y de la anecdotario C. de Jackson, Ph.D., profesor adjunto del centro en Detroit, MI del tumor cerebral de Hermelin de la salud de Henry Ford del sistema, rastrearon cambios genomic descubrieron muestras el hospitalizado durante la evolución de la célula del tumor en cultura, hacia adentro - paciente - el ratón derivado del xenograft (PDX) modela de las culturas, así como antes y después del tratamiento en pacientes. En un papel reciente en genética de la naturaleza, las personas denuncian que la progresión del tumor fue impulsada a menudo por los genes cáncer-que ascendían, conocidos como oncogenes, en pedazos extracromosómicos de DNA.

Los análisis detallados de las células del tumor del paciente a cultivar al ratón revelaron que, en general, las células conservaron las mismas lesiones genomic. Ésta es buenas noticias totales, pues indica que los ratones de PDX pueden ofrecer una plataforma experimental relativamente exacta y efectiva para GBM. La advertencia primaria encontraba eso en algunos casos, los números de copias del oncogene difirieron entre los tumores y las muestras de las culturas y del ratón de PDX derivadas de ellas. Si se aumenta un oncogene, o amplificado, que puede causar y mantener el cáncer, así que las diferencias en la amplificación del gen pueden ser muy importantes.

¿Pero por qué los niveles de amplificación del oncogene cambiaron? Cuál los investigadores encontrados eran que las diferencias fueron causadas por los oncogenes que no eran parte de series del cromosoma como de costumbre. En lugar, estaban en los pedazos circulares separados de DNA, conocidos como DNA (ec) extracromosómica. Estos pedazos de DNA no se encuentran en células normales, y causan aumentos importantes en la expresión de oncogenes. Una investigación más detallada mostró que muchos casos de la amplificación del oncogene encontrados en los tumores de la glioma implicaron elementos del ecDNA.

“La ventaja selectiva consultó a las células del tumor por la regla del número de copia del oncogene en ecDNA no se ha dirigido suficientemente en la interpretación de resultados en el laboratorio o en juicios clínicas. Usando el GBM paciente-derivado modela la amplificación del ecDNA que lleva de los oncogenes más frecuentes, nos estamos convirtiendo y las terapias nuevas de prueba de la combinación específicas para cada tumor único,” dice deCarvalho.

los elementos del ecDNA primero fueron observados directamente bajo los microscopios en células cancerosas hace más de 50 años, pero sigue siendo desconocido cómo se presentan en el primer lugar. Las limitaciones tecnológicas han impedido estudios del ecDNA detalladamente, a pesar de una publicación reciente en la naturaleza que sugería su presencia por la mitad casi de cánceres. De hecho, su papel en enfermedad no se ha estudiado extensivamente, sino que es un tema importante. A diferencia de la DNA cromosómica, el ecDNA se hereda contrario mientras que un tumor crece. Es decir, cuando una célula cancerosa divide, la DNA en los cromosomas consigue duplicada exacto y sigue siendo casi siempre lo mismo en las células de hija. Pero la herencia del ecDNA aparece ser lejos más al azar. Ambas células de hija heredan a veces el ecDNA, pero a veces todos o la mayor parte de terminará hacia arriba en una célula y no la otra.

“El proceso crea rápidamente diferencias importantes entre las células dentro del mismo tumor, y ayuda a acelerar la evolución del cáncer,” dice Verhaak. “Provee de las células más maneras de evadir la tensión. Por lo tanto, hay una mejor ocasión que por lo menos algunas de las células sobrevivirán la tensión severa, tal como tensiones causadas por una quimioterapia o una radiación.”

Un ecDNA de la razón se ha ignorado relativamente es que es duro descubrir usando el patrón que ordena los métodos, que no lo descubren y no separan exacto de la DNA cromosómica. Pero ahora está atrayendo más atención, y el trabajo que se mueve adelante ayudará probablemente a explicar porqué los cánceres tales como GBM son difíciles tratar y desarrollar resistencia de la terapia tan rápidamente.

“Pensamos que apuntando el ecDNA tiene potencial enorme para el revelado de nuevos tratamientos contra el cáncer” dice Verhaak. “Ahora estamos trabajando para desarrollar protocolos ordenar-basados para determinar el ecDNA más eficientemente. La meta más grande es aprender cómo y porqué los elementos del ecDNA forman. Si podemos cegar esos mecanismos, tendremos una manera de prevenir la evolución, y quizás incluso la formación, de muchos cánceres.”

Fuente: https://www.jax.org/news-and-insights/2018/april/the-role-of-extra-dna-in-cancer-evolution-and-therapy-resistance