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La thérapie génique est le meilleur stratagème pour influencer le cours du gangliosidosis GM2

Depuis sa description clinique en 1881, la maladie de Tay-Sachs a eu la signification presque totemic comme état génétique cruel et implacable qui détruit le cerveau se développant des bébés et des jeunes enfants. Ancien considéré être limité aux juifs d'Ashkenazy, elle peut se produire à presque n'importe quel âge et à n'importe quelle ethnie. D'ailleurs, avec ses parents proches, la maladie de Sandhoff et le déficit particulièrement rare de l'activateur GM2, Tay-Sachs déguise souvent en tant que d'autres maladies neurologiques. Il n'y a aucune demande de règlement au delà des soins palliatifs, et avec un besoin médical appuyant si typique d'innombrable d'autres maladies nerveuses, il y a une nécessité pressante et un défi formidable dans la recherche contemporaine.

Cet article considère l'histoire, le contexte social et les complexités scientifiques de la maladie de Tay-Sachs : non seulement représente-t-il une anomalie métabolique des glycosphingolipids mais c'est, par excellence, une maladie lysosomal et ainsi un objectif de tentation pour la demande de règlement par complémentation fonctionnelle. Des Lysosomes ont été découverts par Christian de Duve ; mais quoiqu'il ait eu la formation en tant que médecin, le père fondateur de la biologie cellulaire a eu peu de temps pour étudier la pathogénie des maladies lysosomal congénitales. Cependant, de Duve s'est rendu compte que des lysosomes pourraient être promptement consultés de l'extérieur de la cellule et, à la fin de sa durée, ont déclaré que sa recherche avait été motivée par son souhait pour guérir les maladies telles que la maladie de Tay-Sachs, qui détruit graduel des cellules nerveuses. En considérant Tay-Sachs et les maladies lysosomal associées, après une période prolongée de recherche thérapeutique, la thérapie génique offre enfin un stratagème hautement prometteur et menable. Cette conclusion sanguine met l'accent sur l'exactitude des analyses de Duve's et la hardiesse saisissante de sa visibilité.

Les gangliosidoses GM2 comportent la maladie de Tay-Sachs et de Sandhoff ainsi que la déficience en protéines ultra-rare de l'activateur GM2, intimement jointe biochimiquement, pathologiquement et cliniquement. Leurs manifestations résultent des défectuosités dans un de trois gènes : HEXA, HEXB et GM2A, qui codent pour le α- et les β-sous-unités de protéine de β-hexosaminidase et d'activateur GM2, respectivement. L'intégrité de cette triade, qui coopèrent à hydrolyser le ganglioside GM2 dans le lysosome, est une condition absolue ; et quand un ou autre des gènes est dysfonctionnel, le ganglioside GM2 s'accumule graduel en tissus riches en ce sphingolipid tel que le cerveau. Corrélations de début de la maladie rugueux avec l'activité enzymatique résiduelle. Type, sous la forme infantile aiguë l'arrestation du neurodevelopment a suivi de la régression des étapes atteintes progressent inexorablement, dans la mort se produisant à environ 3 ans, alors que sous des formes de tard-début les exposés variables se produisent qui ressemblent souvent à des conditions neurodegenerative mieux connues.

Depuis les premières descriptions du gangliosidosis GM2 vers la fin du 19ème siècle en tant qu'entités de la seule et dévastatrice maladie principalement des jeunes enfants, les tentatives de supprimer la maladie par la prévention dans les populations à risque a été rapide et hautement couronnée de succès, une fois que les anomalies biologiques étaient comprises. Un testament de cette réussite est expliqué par le fait que la prévalence de la maladie est actuel plus élevée dans la population globale, en grande partie dû à un manque de programmes de dépistage répandus.

En commun avec d'autres enzymes lysosomal, ceux responsables des formes les plus fréquentes du gangliosidosis GM2, le β-hexosaminidase A et le B, sont effectués dans le réticulum endoplasmique et la course au lysosome où elles accomplissent leur fonctionnement. Cependant, on l'a découvert qu'une part importante de ces enzymes est sécrétée dans l'espace extracellulaire ; remarquablement, elles peuvent être reprises par les cellules voisines et être transportées au lysosome où elles fonctionnent normalement - une propriété qui peut être exploitée dans des applications thérapeutiques. L'enzyme purifiée a été injectée en intraveineuse et dans le liquide céphalo-rachidien des patients présentant des résultats décevants. Les traitements de réduction de substrat pour améliorer le fardeau des chaperons matériels et pharmacologiques enregistrés également n'ont pas sauvé la maladie. Ceci a été attribué principalement au penetrance inférieur de ces substances dans le parenchyme cérébral dû à la barrière hémato-encéphalique.

La découverte des modèles animaux naturels de la maladie - plusieurs races de chat et de moutons - avec la création des tensions de souris par manipulation génétique permet le bilan systématique des demandes de règlement potentielles. La thérapie génique calibre actuel comme stratagème du numéro un pour influencer définitivement le cours de la maladie. Des résultats impressionnants dans le modèle de souris ont été maintenant reproduits dans les cerveaux plus grands et plus complexes de chat et de moutons. Encouragé par ces résultats quelques centres autour du monde se sont embarqués dans le modèle des tests cliniques utilisant les virus Adeno-associés recombinés pour le transfert de gène.