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La terapia genica è il migliore stratagemma per urtare il corso del gangliosidosis GM2

Dalla sua descrizione clinica nel 1881, il malattia di Tay-Sachs ha avuto significato quasi totemico come stato genetico crudele ed implacabile che distrugge il cervello di sviluppo dei bambini e dei bambini piccoli. Precedentemente considerato di limitarsi agli ebrei di Ashkenazy, può accadere a quasi tutta l'età ed in qualsiasi gruppo etnico. Inoltre, con i sui parenti prossimi, la malattia di Sandhoff e la carenza particolarmente rara dell'attivatore GM2, Tay-Sachs masquerades spesso come altre malattie neurologiche. Non c'è il trattamento oltre cura palliativa e con un bisogno medico stampante così tipico di innumerevole altre malattie nervose, c'è una necessità urgente e una sfida ardua nella ricerca contemporanea.

Questo articolo considera la cronologia, il contesto sociale e le complessità scientifiche del malattia di Tay-Sachs: non solo rappresenta un difetto metabolico dei glycosphingolipids ma è, per eccellenza, una malattia lysosomal e così un obiettivo allettante per il trattamento da complementazione funzionale. I lisosomi sono stati scoperti da Christian de Duve; ma anche se aveva avuto addestramento come medico, il padre fondatore di biologia cellulare ha avuto poco tempo per lo studio della patogenesi delle malattie lysosomal innate. Tuttavia, de Duve ha rend contoere che i lisosomi potrebbero essere raggiunti prontamente dall'esterno della cella e, alla conclusione della sua vita, ha specificato che la sua ricerca era stata motivata dal suo desiderio per fare maturare le malattie quale il malattia di Tay-Sachs, che distrugge progressivamente le cellule nervose. Nella considerazione Tay-Sachs e delle malattie lysosomal riferite, dopo un periodo prolungato di ricerca terapeutica, la terapia genica finalmente offre altamente una promessa e uno stratagemma maneggevole. Questa conclusione sanguigna sottolinea l'accuratezza delle comprensioni di de Duve e l'audacia notevole della sua visione.

I gangliosidoses GM2 comprendono la malattia di Sandhoff e di Tay-Sachs come pure la carenza proteica ultra-rara dell'attivatore GM2, collegata intimamente biochimicamente, patologico e clinicamente. Le loro manifestazioni derivano dai difetti in uno di tre geni: HEXA, HEXB e GM2A, che codificano per il α- e gli β-sottounità della proteina dell'attivatore GM2 e di β-hexosaminidase, rispettivamente. L'integrità di questa triade, che cooperano per idrolizzare il ganglioside GM2 nel lisosoma, è un requisito assoluto; e quando uno o altro dei geni è disfunzionale, il ganglioside GM2 si accumula progressivamente in tessuti ricchi di questo sphingolipid quale il cervello. L'inizio di malattia correla approssimativamente con attività enzimatica residua. Tipicamente, nel modulo infantile acuto l'arresto del neurodevelopment ha seguito da regressione delle pietre miliari raggiunte progredisce inesorabilmente, nella morte che accade a circa 3 anni, mentre nei moduli di manifestazione tardiva le presentazioni variabili si presentano che somigliano spesso alle circostanze neurodegenerative meglio conosciute.

Dalle prime descrizioni del gangliosidosis GM2 verso la fine del XIX secolo come entità di malattia unica e devastante principalmente dei bambini piccoli, i tentativi di sradicare la malattia con la prevenzione in popolazioni a rischio è stato rapidi e di grande successo, i difetti biochimici sono stati capiti una volta. Un testamento di questo successo è dimostrato dal fatto che la prevalenza di malattia è corrente più alta nella popolazione in genere, in gran parte dovuto una mancanza di programmi di 'screening'diffusi.

In comune con altri enzimi lysosomal, quelli responsabili di moduli più frequenti del gangliosidosis GM2, il β-hexosaminidase A e la B, sono fatti nel reticolo endoplasmatico e nel viaggio al lisosoma in cui eseguono la loro funzione. Tuttavia, è stato scoperto che una proporzione significativa di questi enzimi è secernuta nello spazio extracellulare; notevolmente, possono essere ripresi dalle celle vicine ed essere trasportati al lisosoma in cui funzionano normalmente - i beni che possono essere sfruttati nelle applicazioni terapeutiche. L'enzima depurativo è stato iniettato per via endovenosa e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con i risultati deludenti. Le terapie di riduzione del substrato per migliorare il carico dei chaperon materiali e farmacologici memorizzati egualmente non sono riuscito a salvare la malattia. Ciò è stata attribuita principalmente alla penetranza bassa di queste sostanze nel parenchima del cervello dovuto la sangue-cervello-barriera.

La scoperta dei modelli animali naturali della malattia - parecchie razze del capone e delle pecore - insieme alla creazione delle razze del mouse tramite manipolazione genetica permette la valutazione sistematica dei trattamenti potenziali. La terapia genica corrente valuta come stratagemma di numero uno definitivo per urtare il corso della malattia. I risultati impressionanti nel modello del mouse ora sono stati ripiegati nei più grandi e cervelli più complessi delle pecore e del capone. Incoraggiante tramite questi risultati alcuni centri intorno al mondo si sono imbarcati nella progettazione dei test clinici facendo uso dei virus Adeno-associati recombinanti per il trasferimento del gene.