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A terapia genética é o melhor estratagema para impactar o curso do gangliosidosis GM2

Desde sua descrição clínica em 1881, a doença de Tay-Sachs teve o significado quase totemic como uma condição genética cruel e implacável que destruísse o cérebro se tornando dos bebês e das jovens crianças. Considerado anteriormente para ser restringido aos judeus de Ashkenazy, pode ocorrer em quase toda a idade e em qualquer grupo étnico. Além disso, com seus familiares próximos, a doença de Sandhoff e a deficiência excepcionalmente rara do activador GM2, Tay-Sachs masquerades frequentemente como outras doenças neurológicas. Não há nenhum tratamento além do cuidado paliativo, e com uma necessidade médica de pressão tão típico de incontável outras doenças nervosas, há uma necessidade urgente e um desafio formidável na pesquisa contemporânea.

Este artigo considera a história, o contexto social e as complexidades científicas da doença de Tay-Sachs: não somente representa um defeito metabólico dos glycosphingolipids mas é, por excelência, uma doença lysosomal e assim um alvo tentativo para o tratamento pela complementação funcional. Os lisosomas foram descobertos por Christian de Duve; mas mesmo que tivesse o treinamento como um médico, o fundador da biologia celular teve pouco tempo para estudar a patogénese de doenças lysosomal inatos. Contudo, de Duve realizou que os lisosomas poderiam prontamente ser alcançados fora da pilha e, no fim de sua vida, indicariam que sua pesquisa tinha sido motivado por seu desejo curar doenças tais como a doença de Tay-Sachs, que destrói progressivamente pilhas de nervo. Em considerar Tay-Sachs e doenças lysosomal relativas, após um período prolongado de pesquisa terapêutica, a terapia genética oferece enfim um estratagema altamente prometedor e maleável. Esta conclusão otimista sublinha a precisão de introspecções de Duve e o arrojo impressionante de sua visão.

Os gangliosidoses GM2 compreendem a doença de Tay-Sachs e de Sandhoff assim como a deficiência de proteína ultra-rara do activador GM2, ligada intimately bioquìmica, patològica e clìnica. Suas manifestações resultam dos defeitos em um de três genes: HEXA, HEXB e GM2A, que codificam para o α- e as β-subunidades da proteína do β-hexosaminidase e do activador GM2, respectivamente. A integridade desta tríade, que cooperam para hydrolyze o ganglioside GM2 no lisosoma, é uma exigência absoluta; e quando um ou outro dos genes é disfuncional, o ganglioside GM2 acumula progressivamente nos tecidos ricos neste sphingolipid tal como o cérebro. O início da doença correlaciona aproximadamente com a actividade enzimático residual. Tipicamente, no formulário infantil agudo a apreensão do neurodevelopment seguiu pela regressão de marcos miliários alcançados progride inexorably, com a morte que ocorre ao redor de 3 anos de idade, visto que em formulários do tarde-início as apresentações variáveis ocorrem que se assemelham frequentemente a circunstâncias neurodegenerative melhor-sabidas.

Desde primeiras descrições do gangliosidosis GM2 no final do século XIX como entidades da doença original e devastador principalmente das jovens crianças, as tentativas de erradicar a doença com a prevenção em risco em populações foram rápidas e altamente bem sucedidas, uma vez que os defeitos bioquímicos foram compreendidos. Um testamento deste sucesso é demonstrado pelo facto de que a predominância da doença é actualmente mais alta na população geral, pela maior parte devido a uma falta de programas de selecção difundidos.

Em comum com outras enzimas lysosomal, aqueles responsáveis para os formulários os mais freqüentes do gangliosidosis GM2, o β-hexosaminidase A e B, são feitos no segundo estômago endoplasmic e no curso ao lisosoma onde executam sua função. Contudo, descobriu-se que uma proporção significativa destas enzimas está segregada no espaço extracelular; notàvel, podem ser recapturados por pilhas vizinhas e ser transportados ao lisosoma onde funcionam normalmente - uma propriedade que possa ser explorada em aplicações terapêuticas. A enzima refinada foi injectada intravenosa e no líquido cerebrospinal dos pacientes com resultados decepcionantes. As terapias da redução da carcaça para melhorar a carga dos acompanhante materiais e farmacológicos armazenados igualmente não salvaram a doença. Isto foi atribuído principalmente à baixa penetração destas substâncias no parênquima do cérebro devido à sangue-cérebro-barreira.

A descoberta dos modelos animais naturais da doença - diversas raças do gato e dos carneiros - junto com a criação de tensões do rato pela manipulação genética permite a avaliação sistemática de tratamentos potenciais. A terapia genética avalia actualmente como o estratagema do número um para impactar definitiva o curso da doença. Os resultados impressionantes no modelo do rato agora replicated nos cérebros maiores e mais complexos do gato e dos carneiros. Encorajador por estes resultados alguns centros em todo o mundo embarcaram no projecto dos ensaios clínicos usando vírus Adeno-associados de recombinação para transferência do gene.