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La terapia génica es la mejor estratagema para afectar el curso del gangliosidosis GM2

Desde su descripción clínica en 1881, la enfermedad de Tay-Sachs ha tenido significación casi totémica como condición genética cruel e implacable que destruye el cerebro que se convierte de bebés y de niños jovenes. Considerado antes para ser restringido a los judíos de Ashkenazy, puede ocurrir en casi cualquier edad y en cualquier grupo étnico. Por otra parte, con sus familiares cercanos, la enfermedad y la deficiencia excepcionalmente rara del activador GM2, Tay-Sachs de Sandhoff se disfraza a menudo como otras enfermedades neurológicas. No hay tratamiento más allá del cuidado paliativo, y con una necesidad médica que prensa así que típico de incontable otras enfermedades nerviosas, hay una necesidad acuciante y un reto formidable en la investigación contemporánea.

Este artículo considera la historia, el contexto social y las complejidades científicas de la enfermedad de Tay-Sachs: no sólo representa un defecto metabólico de glycosphingolipids pero es, por excelencia, una enfermedad lysosomal y tan un objetivo de tormento para el tratamiento por la complementación funcional. Los lisosomas fueron descubiertos por Christian de Duve; pero aunque él había tenido entrenamiento como médico, el fundador de la biología celular tenía poco tiempo para estudiar la patogenesia de enfermedades lysosomal innatas. Sin embargo, de Duve realizó que los lisosomas se podrían alcanzar fácilmente desde fuera de la célula y, en el final de su vida, declararon que su investigación había sido motivada por su deseo para curar enfermedades tales como enfermedad de Tay-Sachs, que destruye progresivamente las células nerviosas. En la consideración de Tay-Sachs y de enfermedades lysosomal relacionadas, después de un período prolongado de la investigación terapéutica, la terapia génica en la horma ofrece una estratagema altamente prometedora y manejable. Esta conclusión sanguínea acentúa la exactitud de los discernimientos de Duve y la intrepidez llamativa de su visión.

Los gangliosidoses GM2 comprenden la enfermedad de Tay-Sachs y de Sandhoff así como la carencia de proteínas del activador ultra-raro GM2, conectada íntimo bioquímico, patológico y clínico. Sus manifestaciones resultan de defectos en uno de tres genes: HEXA, HEXB y GM2A, que cifran para el α- y las β-subunidades de proteína del β-hexosaminidase y del activador GM2, respectivamente. La integridad de esta tríada, que cooperan para hidrolizar el gangliósido GM2 en el lisosoma, es un requisito absoluto; y cuando uno u otro de los genes es disfuncional, el gangliósido GM2 acumula progresivamente en los tejidos ricos en este sphingolipid tal como el cerebro. El inicio de la enfermedad correlaciona áspero con actividad enzimática residual. Típicamente, en forma infantil aguda la detención del neurodevelopment siguió por la regresión de piedras miliarias logradas progresa inexorable, con la muerte ocurriendo aproximadamente 3 años de edad, mientras que en formas del tarde-inicio las presentaciones variables ocurren que se asemejan a menudo a condiciones neurodegenerative más conocidas.

Desde las primeras descripciones del gangliosidosis GM2 a finales del siglo XIX como entidades de la enfermedad única y devastadora principalmente de niños jovenes, las tentativas de suprimir la enfermedad con la prevención en poblaciones en peligro han sido rápidas y altamente acertadas, una vez que los defectos bioquímicos eran entendidos. Un testamento de este éxito es demostrado por el hecho de que la incidencia de la enfermedad es actualmente más alta en la población en general, en gran parte debido a una falta de programas de cribado dispersos.

En común con otras enzimas lysosomal, ésos responsables de las formas más frecuentes del gangliosidosis GM2, el β-hexosaminidase A y B, se hacen en el retículo endoplásmico y el viaje al lisosoma donde ejecutan su función. Sin embargo, fue descubierto que una proporción importante de estas enzimas está secretada en el espacio extracelular; notable, pueden ser recuperadas por las células vecinas y ser transportadas al lisosoma donde funcionan normalmente - una propiedad que se pueda explotar en usos terapéuticos. La enzima purificada se ha inyectado intravenoso y en el líquido cerebroespinal de pacientes con resultados decepcionantes. Las terapias de la reducción del substrato para mejorar la carga de las señoras de compañía materiales y farmacológicas salvadas también no han podido rescatar la enfermedad. Esto se ha atribuido principalmente al penetrance inferior de estas substancias en la parenquimia del cerebro debido a la barrera hematoencefálica.

El descubrimiento de los modelos animales naturales de la enfermedad - varias razas del gato y de ovejas - así como la creación de las deformaciones del ratón por la manipulación genética permite la evaluación sistemática de tratamientos potenciales. La terapia génica valora actualmente como estratagema del número uno para afectar definitivo el curso de la enfermedad. Los resultados impresionantes en el modelo del ratón ahora se han replegado en los cerebros más grandes y más complejos del gato y de las ovejas. Animado por estos resultados algunos centros en todo el mundo se han embarcado en el diseño de juicios clínicas usando los virus Adeno-asociados recombinantes para la transferencia del gen.