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L'expert en matière d'Université de Pennsylvanie vérifie la demande de règlement nouvelle pour la dépendance de cocaïne

La cocaïne et d'autres médicaments d'abus détournent les circuits naturels de récompense dans le cerveau. En partie, c'est pourquoi il est si difficile de démissionner employer ces substances. D'ailleurs, les taux de rechutes planent entre 40 et 60 pour cent, d'assimilé aux régimes pour d'autres états chroniques comme l'hypertension et diabète de type 1.

La bruyère comportementale Schmidt de pharmacologue et de neurologiste d'Université de Pennsylvanie étudie comment l'exposition à long terme aux médicaments tels que la cocaïne, la nicotine, et les opioids d'ordonnance affecte le cerveau et comment ces modifications introduisent la rechute dans quelqu'un qui a donné un coup de pied l'habitude. Un papier récent, publié en neuropsychopharmacologie de tourillon de nature, a vérifié une demande de règlement nouvelle pour la dépendance de cocaïne, quelque chose qui touche 900.000 personnes aux Etats-Unis annuellement.

« Pendant qu'un scientifique fondamental je suis intéressé par la façon dont les fonctions cérébrales au cours des périodes d'abstinence de cocaïne et d'autres médicaments et la façon dont les neuro-adaptations dans le cerveau introduisent la rechute de nouveau à la prise de drogues continuelle, » il explique. « Du point de vue des cliniciens, elles recherchent des médicaments pour essayer d'éviter la rechute. Notre objectif en tant que scientifiques fondamentaux est d'utiliser des modèles animaux de rechute pour recenser les médicaments nouveaux pour traiter la dépendance de cocaïne. »

Schmidt et les collègues des soins de Penn et du médicament de Penn avaient présumé que les mécanismes neuraux et les circuits neuraux dans le cerveau qui jouent un rôle dans la superposition qui recherche la nourriture de force avec ceux clavette à la prise de drogues. Par plusieurs expériences, ils ont découvert que les médicaments qui activent des récepteurs pour le peptide comme un glucagon 1 (GLP-1), une hormone qui réduit la ration alimentaire et les taux de glucose sanguin, pourraient réellement diminuer le désir de chercher la cocaïne. Ce qui est plus, il y a plusieurs médicaments approuvés par le FDA employés pour traiter le diabète et l'obésité qui visent déjà les récepteurs GLP-1.

« Une des premières questions que nous avons eues--et nous étions réellement juste un peu curieux--était, fait la cocaïne à tous les niveaux la diffusion d'affect des facteurs métaboliques comme le leptin, l'insuline, GLP-1 qui ont été montrés pour régler la ration alimentaire ? » dit Schmidt, dont l'affectation primaire est à l'école de soins infirmiers de Penn.

L'équipe de recherche a obtenu sa réponse d'une expérience simple avec un modèle animal de rat : Le sang entraîné après 21 jours d'admission de cocaïne indiqués a diminué des niveaux de l'hormone GLP-1. Bien que les cellules primaires qui synthétisent et relâchent cette hormone soient trouvées dans l'intestin grêle, il y a également une source dans le cerveau appelé le solitarius de tract de noyau.

« Connaître toute la ceci nous a obtenus intéressés à GLP-1, » Schmidt dit. « Le fait réellement jeu un rôle en modulant des comportements cocaïne-assistés ? »

De là, l'équipe de recherche a autoguidé dedans sur les récepteurs GLP-1 et les médicaments qui les activent, ce qui sont connus comme agonistes des récepteurs. Pour vérifier l'efficacité des médicaments en question, Schmidt et les collègues ont utilisé un modèle animal de rechute avec des rats. Pendant une période de trois semaines, les rats pourraient appuyer une manette pour des infusions intraveineuses de cocaïne aussi fréquemment qu'ils ont désiré. En moyenne, les animaux auto-ont administré 28 infusions de cocaïne chaque jour.

Les scientifiques alors ont échangé à l'extérieur la cocaïne pour saline, menant à une période de suppression. Manette-appuyant des régimes relâchés sensiblement.

« À ce moment là, nous avons considéré la prise de drogues être éteinte, » Schmidt dit. « Nous avons alors remis en vigueur médicament médicament re-en exposant les rats au médicament lui-même ou aux caractères indicateurs appareillés avec du médicament pendant la phase d'auto-administration, comme une lumière sur laquelle vient quand la manette obtient pressante. »

Les rats ont enfoncé de nouveau la manette aux hauts débits, un signe qu'ils recherchaient le médicament--apparenté à la rechute dans un être humain qui est dépendant.

Les chercheurs ensuite ont traité préalablement les animaux avec un des médicaments approuvés par le FDA destinés au diabète et à la demande de règlement d'obésité, Exendin-4, pour déterminer si elle pourrait réduire ou totalement bloquer qui recherche la cocaïne. Les résultats ont montré une diminution significative dans le médicament-état de manque et qui recherche, après une injection aiguë de cocaïne et de la ré-exposition aux caractères indicateurs environnementaux pendant la suppression.

« Ceci nous indique qu'Exendin-4 peut bloquer les effets de la cocaïne lui-même mais également réviser des stimulus précédemment appareillés avec de la cocaïne, » des notes de Schmidt. « Ceci excitait réellement parce que c'est la première démonstration que le système GLP-1, et les médicaments qui visent ce système, pourrait potentiellement jouer un rôle majeur en cocaïne recherchant et rechuter. L'autre aspect réellement intéressant de ces derniers étudie sont les doses. »

Les agonistes des récepteurs GLP-1 sont connus pour entraîner la nausée et le vomissement à de jolis hauts débits dans les patients diabétiques et obèses qui les emploient, ainsi Schmidt et les collègues ont voulu s'assurer que la raison d'une diminution de qui recherche la cocaïne n'était pas des animaux étant malades. Ils ont recensé les doses que qui recherche la cocaïne réduit et n'a pas produit des effets inverses. Une expérience complémentaire qui a infusé l'agoniste GLP-1 directement dans le cerveau a reproduit les découvertes. Prises ensemble, ces découvertes indiquent que les doses inférieures d'un agoniste des récepteurs GLP-1 peuvent sélecteur réduire qui recherche la cocaïne sans entraîner la nausée.

Comme opération finale, les chercheurs ont isolé la voie de cerveau capable amplifier la signalisation GLP-1, à l'aide d'une teinture fluorescente pour suivre où les médicaments sont entrés réellement dans le fuselage après qu'ils aient été administrés.

« Nous avons montré pour la première fois que la signalisation GLP-1 centrale joue un rôle majeur dans qui recherche la cocaïne, » Schmidt explique. « Nous avons recensé des doses systématiques et intra-crâniennes des agonistes des récepteurs GLP-1 qui réduisent qui recherche la cocaïne et ne produisent pas des effets inverses, et nous pensons que si vous augmentez la signalisation GLP-1 dans le cerveau généralement vous pouvez réduire qui recherche la cocaïne chez les rats et, potentiellement, la rechute état de manque-induite chez l'homme. » Pour commencer à vérifier ceci, l'équipe de Schmidt collabore avec des chercheurs à l'Université de Yale pour examiner l'efficacité de ces médicaments dans une population des êtres humains dépendants à la cocaïne.

Au delà du ce, Schmidt dit qu'il est plein d'espoir ces résultats ont le potentiel pour des médicaments d'abus au delà de cocaïne, aussi. Cependant, il ajoute, beaucoup plus de recherche est nécessaire avant ceci peut être indiqué d'une manière concluante. « Il y a beaucoup de nous ne connaissent pas le système GLP-1 dans le cerveau, » il dit. « Quels sont les circuits exacts dans le cerveau ? Cette signalisation est-elle les mêmes que ce qui négocie la ration alimentaire ou est il légèrement différent ? La cocaïne la change-t-elle de quelque façon ? Nous travaillons à celui. »