Nieuw bevindingenpunt aan potentiële therapeutische wegen voor leukemie

De wetenschappers hebben voor decennia geweten dat de familie Hox van transcriptiefactoren zeer belangrijke regelgevers in de vorming van bloedcellen en de ontwikkeling van leukemie is. Precies hoe deze grote familie van genen, die in vier afzonderlijke chromosomale clusters verdeeld worden die A door D worden genoemd, minder duidelijk is geweest geregeld is. Nu, openbaart het nieuwe onderzoek van het Instituut Stowers voor Medisch Onderzoek dat een regelgevend element van DNA binnen de cluster Hoxb globaal signalen aan de meerderheid van genen Hoxb bemiddelt om hun uitdrukking in blood-forming stamcellen te controleren.

„Het is als wij vond een algemene controle die gelijktijdig de lichten aan en uit in vele ruimten, eerder dan het hebben van één enkele schakelaar die elke individuele ruimte controleert,“ zegt Li van Linheng van de Onderzoeker Stowers, Doctoraat draait, dat mede-geleid de studie samen met Wetenschappelijke Directeur Stowers en Onderzoeker Robb Krumlauf, Doctoraat. Deze bevindingen helpen ook verklaren waarom een bepaalde vorm van leukemie zich tegen behandeling verzet en aan potentiële nieuwe therapeutische wegen richt.

In zoogdieren, bevat het bloedsysteem een aantal rijpe celtypes -; leucocytten, rode bloedcellen, plaatjes -; dat van blood-forming het gevolg is, of hematopoietic, stamcellen (HSCs). HSCs vernieuwt zich en onderscheidt in andere cellen om de het bloedlevering van het lichaam in een proces bij te vullen genoemd hematopoiesis. De genen van Hox, die goed - gekend voor hun rollen in het vestigen van het lichaamsplan van het ontwikkelen van organismen zijn, zijn ook belangrijk voor HSCs om hun kritieke in evenwicht brengende handeling in het volwassen bloedsysteem te handhaven, en betrokken bij de ontwikkeling van leukemie.

In een gepubliceerd artikel online 3 Mei, verstrekken 2018, in de Cel van de Stam van de Cel, Li, Krumlauf, en de medeauteurs met inbegrip van eerste auteur Pengxu Qian, Doctoraat, tweede auteur Bony DE Kumar, Doctoraat, en andere medewerkers nieuwe details over hoe de genen Hox in HSCs geregeld zijn. Zij rapporteren dat één enkel GOS-regelgevend element, DERARE, de werken over een lange waaier om de meerderheid van genen Hoxb in HSCs op een gecoördineerde manier te controleren. De onderzoekers vonden dat het verlies van DERARE uitdrukking Hoxb verminderde en de types die van bloedcellen van HSCs het gevolg zijn veranderde, terwijl „het aanzetten van“ DERARE Hoxb de uitdrukking van het clustergen in vooroudercellen toestond en de vooruitgang van leukemie verhoogde.

De genen kunnen worden geregeld door de opeenvolgingen niet-te coderen van DNA genoemd GOS-regelgevende opeenvolgingen. Deze opeenvolgingen krijgen input van veelvoudige types van molecules, zoals transcriptiefactoren, histone bepalingen, of diverse morphogens. DERARE, of het distale ZELDZAME element (retinoic zuur reactieelement), zijn een GOS-regelgevend element dat aan signalen van het vitamine A afgeleide retinoic zuur antwoordt en het lot van HSCs bepaalt.

Gebruikend menselijke leukemiecellenvariëteiten en muismodellen, hebben de onderzoekers Stowers en de medewerkers een mechanisme geïdentificeerd voor hoe retinoid-gevoelige DERARE normale hematopoiesis handhaaft en scherpe myeloid leukemie door (AML) Hoxb clustergenen op een methylation-afhankelijke manier te regelen verhindert.

Methylation is het proces om methylgroepen aan de molecule van DNA toe te voegen, die de activiteit van het segment van DNA kan veranderen. De onderzoekers toonden aan dat methyltransferases van DNA methylation die van DNA op DERARE bemiddelen, tot verminderde Hoxb clusteruitdrukking leidt. De patiënten AML met veranderingen in methyltransferase DNMT3A van DNA stellen verminderde methylation DERARE, opgeheven uitdrukking Hoxb, en ongunstige resultaten tentoon.

„In twee menselijke cellenvariëteiten AML die een verandering DNMT3A dragen, gebruikten wij een aanpassing van genoom het uitgeven technologie geroepen dCas9-DNMT3A om methylation van DNA op DERARE specifiek te verhogen. Deze gerichte methylation techniek kon Hoxb clusteruitdrukking verminderen en de vooruitgang van leukemie verminderen,“ zegt Qian. „Het is geweten dat Hoxb de clustergenen een dramatische verhoging van uitdrukking in patiënten met DNMT3A-Veranderde AML tonen. Ons werk verstrekt mechanistisch inzicht in het gebruik van methylation van DNA op DERARE als potentieel onderzoekshulpmiddel voor therapeutische drugs dat doel DNMT3A-Veranderde AML, zo leidend tot de ontwikkeling van nieuwe drugs voor het behandelen van AML, waarin methylation van DNA.“ abnormaal is

Kumar voegt toe, „Dit document toont effectief aan dat methylation de status van DERARE in het midden van de cluster Hoxb als zeer belangrijke determinant dienst doet om normale hematopoiesis te handhaven. Verder, zijn de afwijkende methylation patronen in dit gebied duidelijk in de ontwikkeling van menselijke leukemie. Wij hebben het belang getoond om aangewezen methylation patronen in het DERARE controleelement in normale hematopoiesis en in leukemie te produceren.“

Bron: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

Advertisement