Les découvertes neuves indiquent les avenues thérapeutiques potentielles pour la leucémie

Les scientifiques ont su pendant des décennies que la famille de Hox des facteurs de transcription sont les régulateurs principaux dans la formation des globules sanguins et le développement de la leucémie. Exact comment cette famille nombreuse des gènes, qui sont distribués dans quatre boîtiers chromosomiques indépendants nommés A à D, est réglée a été moins clair. Maintenant, la recherche neuve de l'institut de Stowers pour la recherche médicale indique qu'un facteur de régulation d'ADN dans le boîtier de Hoxb négocie mondial des signes à la majorité de gènes de Hoxb de régler leur expression en cellules souche de sang-formation.

« Elle est comme nous trouvions un contrôle général qui tourne simultanément les lumières en marche et en arrêt dans beaucoup de chambres, plutôt qu'ayant un contact unique qui règle chaque chambre individuelle, » dit le chercheur Linheng Li, le PhD de Stowers, qui dirigé par Co l'étude avec directeur et chercheur scientifiques Robb Krumlauf, PhD de Stowers. Ces découvertes aident également à expliquer pourquoi un type de leucémie particulier résiste à la demande de règlement et aux remarques aux avenues thérapeutiques neuves potentielles.

Dans les mammifères, le système de sang contient un certain nombre de types matures de cellules - ; globules blancs, hématies, plaquettes - ; cela résultent de la sang-formation, ou hématopoïétique, cellules souche (HSCs). HSCs se remplacent et les différencient dans d'autres cellules pour compléter le niveau de l'approvisionnement en sang du fuselage dans une hématopoïèse appelée de processus. Les gènes de Hox, qui sont réputés pour leurs rôles en déterminant le régime de fuselage des organismes se développants, sont également importants pour que HSCs mette à jour leur tour d'adresse critique dans le système adulte de sang, et ont été impliqués dans le développement de la leucémie.

Dans un en ligne publié d'article le 3 mai 2018, dans la cellule souche, le Li, le Krumlauf, et les co-auteurs de cellules comprenant le premier l'auteur Pengxu Qian, PhD, le deuxième auteur Bony De Kumar, PhD, et d'autres collaborateurs fournissez les petits groupes neufs pour la façon dont des gènes de Hox sont réglés dans HSCs. Ils signalent qu'un élément cis-de réglementation unique, DERARE, travaux sur un long terme pour régler la majorité de gènes de Hoxb dans HSCs d'une façon coordonnée. Les chercheurs ont constaté que la perte du DERARE a diminué l'expression de Hoxb et ont modifié les types de globules résultant de HSCs, alors que « allumer » DERARE a permis l'expression du gène de boîtier de Hoxb en cellules d'ancêtre et a augmenté l'étape progressive de la leucémie.

Des gènes peuvent être réglés par des séquences d'ADN de non-codage nommées des séquences cis-de réglementation. Ces séquences obtiennent l'entrée des types multiples de molécules, telles que des facteurs de transcription, des modificateurs d'histone, ou des morphogens variés. Le DERARE, ou l'élément distal RARE (élément de réponse d'acide rétinoïque), est un élément cis-de réglementation qui répond aux signes de l'acide rétinoïque induit de vitamine A et détermine le destin de HSCs.

Utilisant les lignées cellulaires de leucémie et les modèles humains de souris, les chercheurs et les collaborateurs de Stowers ont recensé un mécanisme pour la façon dont le DERARE rétinoïde-sensible met à jour l'hématopoïèse normale et évite la leucémie aiguë myéloïde (AML) en réglant des gènes de boîtier de Hoxb d'une façon méthylation-dépendante.

La méthylation est le procédé d'ajouter les groupes méthyliques à la molécule d'ADN, qui peut changer l'activité du segment d'ADN. Les chercheurs ont expliqué que les méthyltransférases d'ADN négocient la méthylation d'ADN sur DERARE, menant à l'expression réduite de boîtier de Hoxb. Les patients d'AML présentant des mutations dans la méthyltransférase DNMT3A d'ADN montrent la méthylation réduite de DERARE, l'expression élevée de Hoxb, et les effets nuisibles.

« Dans deux lignées cellulaires humaines d'AML transportant une mutation de DNMT3A, nous avions l'habitude une adaptation de la technologie dCas9-DNMT3A appelé de retouche de génome pour augmenter particulièrement la méthylation d'ADN sur DERARE. Cette technique visée de méthylation pouvait réduire l'expression de boîtier de Hoxb et alléger l'étape progressive de la leucémie, » dit Qian. « On le sait que les gènes de boîtier de Hoxb montrent une spectaculaire progression dans l'expression dans les patients avec DNMT3A-mutated AML. Notre travail fournit des analyses mécanistes dans l'utilisation de la méthylation d'ADN sur le DERARE comme outil de dépistage potentiel pour les médicaments thérapeutiques qui visent DNMT3A-mutated AML, de ce fait menant au développement des médicaments neufs pour traiter AML, dans lequel la méthylation d'ADN est anormale. »

Kumar ajoute, « cet article prouve effectivement que l'état de méthylation de DERARE au milieu du boîtier de Hoxb agit en tant que cause déterminante principale pour mettre à jour l'hématopoïèse normale. De plus, les configurations anormales de méthylation dans cette région sont évidentes dans le développement de la leucémie humaine. Nous avons montré l'importance de produire des configurations appropriées de méthylation dans l'élément de contrôle de DERARE dans l'hématopoïèse normale et dans la leucémie. »

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