Neue Ergebnisse zeigen auf mögliche therapeutische Alleen für Leukämie

Wissenschaftler haben für Jahrzehnte gewusst, dass die Hox-Familie von Übertragungsfaktoren Schlüsselregler in der Entstehung von Blutzellen und in der Entwicklung der Leukämie sind. Genau, wie diese große Familie von Genen, die in vier verschiedene chromosomale Cluster verteilt werden, die A bis D benannt werden, geregelt wird, ist weniger klar gewesen. Jetzt deckt neue Forschung vom Stowers-Institut für medizinische Forschung auf, dass ein regelndes Element DNS innerhalb des Hoxb-Clusters global Signale zur Mehrheit einer Hoxb-Gene vermittelt, ihren Ausdruck in den blutbildenden Stammzellen zu steuern.

„Sie ist, wie wir eine allgemeine Regelung fanden, die gleichzeitig die Leuchten und weg in vielen Räumen einschaltet, eher, als, einen einzelnen Schalter habend, der jeden einzelnen Raum steuert,“ Stowers-Forscher Linheng Li, Doktor sagt, der mit-geführt die Studie zusammen mit Stowers wissenschaftlichem Direktor und Forscher Robb Krumlauf, Doktor. Diese Ergebnisse helfen auch, zu erklären, warum ein bestimmtes Formular der Leukämie Behandlung und Punkten zu den möglichen neuen therapeutischen Alleen widersteht.

In den Säugetieren enthält die Blutanlage einige reife Zellbaumuster -; weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen, Plättchen -; das ergeben sich aus blutbildendem oder hematopoietic, Stammzellen (HSCs). HSCs erneuern sich und unterscheiden in andere Zellen, um die Blutversorgung der Karosserie in einem Prozess aufzufüllen, der Hematopoiesis genannt wird. Hox-Gene, die für ihre Rollen weithin bekannt sind, wenn sie den Bauplan von sich entwickelnden Organismen festlegen, sind auch wichtig, damit HSCs ihren kritischen Drahtseilakt in der erwachsenen Blutanlage beibehält und sind in der Entwicklung der Leukämie impliziert worden.

In einem Artikel, der online am 3. Mai 2018, in der Zellstammzelle, in Li, in Krumlauf und in den Mitverfassern einschließlich ersten Autor Pengxu Qian, Doktor, zweiter Autor Bony De Kumar, Doktor und andere Mitarbeiter veröffentlicht wird, stellen Sie neue Sonderkommandos hinsichtlich bereit, wie Hox-Gene in HSCs geregelt werden. Sie berichten dass ein einzelnes diesseits-regelndes Element, DERARE, Arbeiten über einer langen Reichweite, um die Mehrheit einer Hoxb-Gene in HSCs in einer koordinierten Art zu steuern. Die Forscher fanden, dass der Verlust des DERARE Hoxb-Ausdruck verringerte und änderten die Baumuster von den Blutzellen, die aus HSCs sich ergeben, während DERARE „“ einschalten Hoxb-Clustergenexpression in den Progenitorzellen erlaubte und die Weiterentwicklung der Leukämie erhöhte.

Gene können durch Nichtkodierung DNA-Sequenzen geregelt werden, die diesseits-regelnde Reihenfolgen bezeichnet werden. Diese Reihenfolgen erhalten Input von den mehrfachen Baumustern von Molekülen, wie Übertragungsfaktoren, Histonmodifizierern oder verschiedenen morphogens. Das DERARE oder das distale SELTENE Element (retinoic saures Warteelement), ist- ein diesseits-regelndes Element, das auf Signale von der ableitenden retinoic Säure des Vitamins A reagiert und das Schicksal von HSCs bestimmt.

Unter Verwendung der menschlichen Leukämiezellformen und der Mäusebaumuster haben die Forscher und die Mitarbeiter Stowers eine Vorrichtung gekennzeichnet für, wie das retinoid-empfindliche DERARE normalen Hematopoiesis beibehält und akute myeloische Leukämie verhindert, (AML) indem es Hoxb-Clustergene in einer Methylierung-abhängigen Art regelt.

Methylierung ist der Prozess des Hinzufügens von Methyl- Gruppen dem DNS-Molekül, das die Aktivität des DNS-Abschnitts ändern kann. Die Forscher zeigten, dass DNS-methyltransferases DNS-Methylierung auf DERARE vermitteln und verringerten Hoxb-Clusterausdruck führen. AML-Patienten mit Veränderungen in der DNS-methyltransferase DNMT3A Ausstellung verringerten DERARE-Methylierung, erhöhten Hoxb-Ausdruck und nachteilige Ergebnisse.

„In zwei menschlichen AML-Zellformen, die eine DNMT3A-Veränderung tragen, verwendeten wir eine Anpassung des Genoms Technologie Ruf-dCas9-DNMT3A bearbeitend, um die DNS-Methylierung auf DERARE speziell zu erhöhen. Diese gerichtete Methylierungstechnik war in der Lage, Hoxb-Clusterausdruck zu verringern und die Weiterentwicklung der Leukämie vermindern,“ sagt Qian. „Es wird gewusst, dass Hoxb-Clustergene eine dramatische Zunahme im Ausdruck in den Patienten mit DNMT3A-mutated AML zeigen. Unsere Arbeit zur Verfügung stellt mechanistische Einblicke in den Gebrauch von DNS-Methylierung auf dem DERARE als mögliches Screeningwerkzeug für die therapeutischen Drogen, die DNMT3A-mutated AML anvisieren und so führen zu die Entwicklung von neuen Drogen für die Behandlung von AML, in dem DNS-Methylierung ist anormal.“

Kumar fügt, „dieses Papier zeigt effektiv hinzu, dass Methylierungsstatus von DERARE mitten in dem Hoxb-Cluster als ein Schlüsselfaktor auftritt, um normalen Hematopoiesis beizubehalten. Weiter sind anomale Methylierungsmuster in dieser Region in der Entwicklung der menschlichen Leukämie offensichtlich. Wir haben gezeigt die Bedeutung des Erzeugens von passenden Methylierungsmustern im DERARE-Regler im normalen Hematopoiesis und in der Leukämie.“

Quelle: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

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