I nuovi risultati indicano i viali terapeutici potenziali per la leucemia

Gli scienziati hanno saputo per le decadi che la famiglia di Hox dei fattori di trascrizione è regolatori chiave nella formazione di globuli e nello sviluppo della leucemia. Esattamente come questa famiglia numerosa dei geni, che si distribuiscono in quattro cluster cromosomici separati nominati da A a D, è regolamentata è stato meno chiaro. Ora, la nuova ricerca dall'istituto di Stowers per ricerca medica rivela che un elemento regolatore del DNA all'interno del cluster di Hoxb globalmente media i segnali alla maggior parte dei geni di Hoxb gestire la loro espressione in cellule staminali diformazione.

“È come abbiamo trovato un controllo generale che gira simultaneamente gli indicatori luminosi in funzione e a riposo in molte stanze, piuttosto che avendo una singola opzione che gestisce ogni stanza determinata,„ dice il ricercatore Linheng Li, PhD di Stowers, che guidato co lo studio con Direttore di Stowers ed il ricercatore scientifici Robb Krumlauf, PhD. Questi risultati egualmente contribuiscono a spiegare perché un modulo particolare della leucemia resiste al trattamento ed ai punti ai nuovi viali terapeutici potenziali.

In mammiferi, il sistema di sangue contiene una serie di tipi maturi delle cellule -; globuli bianchi, globuli rossi, piastrine -; quello risulta dalla sangue-formazione, o ematopoietico, cellule staminali (HSCs). HSCs si rinnova e si differenzia in altre celle per riempire l'offerta di sangue dell'organismo in un trattamento chiamato ematopoiesi. I geni di Hox, che sono ben noti per i loro ruoli nell'instaurazione del piano delle sezioni trasversali degli organismi di sviluppo, sono egualmente importanti affinchè HSCs mantengano il loro gioco di destrezza critico nel sistema adulto di sangue e sono stati implicati nello sviluppo della leucemia.

In un 3 maggio 2018 online pubblicato articolo, nella cellula staminale, in Li, in Krumlauf e nei co-author delle cellule compreso primo l'autore Pengxu Qian, il PhD, secondo l'autore Bony De Kumar, PhD ed altri collaboratori fornisca i nuovi dati dettagliati quanto a come i geni di Hox sono regolamentati in HSCs. Riferiscono che un singolo elemento cis-regolatore, DERARE, impianti sopra una lunga autonomia per gestire la maggior parte dei geni di Hoxb in HSCs in un modo coordinato. I ricercatori hanno trovato che la perdita del DERARE ha fatto diminuire l'espressione di Hoxb ed hanno alterato i tipi di globuli in seguito a HSCs, mentre “accendere„ DERARE ha permesso l'espressione genica del cluster di Hoxb in celle del progenitore ed ha aumentato la progressione della leucemia.

I geni possono essere regolamentati dalle sequenze del DNA di non codifica definite sequenze cis-regolarici. Queste sequenze ottengono l'input dai tipi multipli di molecole, quali i fattori di trascrizione, i modificatori dell'istone, o i vari morphogens. Il DERARE, o l'elemento distale RARO (elemento acido retinoico di risposta), è un elemento cis-regolatore che risponde ai segnali dall'acido retinoico derivato della vitamina A e determina il destino di HSCs.

Facendo uso delle linee cellulari di leucemia e dei modelli umani del mouse, i ricercatori ed i collaboratori di Stowers hanno identificato un meccanismo per come al il DERARE retinoid sensibile mantiene l'ematopoiesi normale ed impedisce la leucemia mieloide acuta (AML) regolamentando i geni del cluster di Hoxb in un modo metilazione-dipendente.

La metilazione è il trattamento di aggiunta dei gruppi metilici alla molecola del DNA, che può cambiare l'attività del segmento del DNA. I ricercatori hanno dimostrato che i methyltransferases del DNA mediano la metilazione del DNA su DERARE, piombo l'espressione diminuita del cluster di Hoxb. I pazienti di AML con le mutazioni nella mostra di methyltransferase DNMT3A del DNA hanno diminuito la metilazione di DERARE, l'espressione elevata di Hoxb ed i risultati avversi.

“In due linee cellulari umane di AML che portano una mutazione di DNMT3A, abbiamo usato un adattamento del genoma che modifica dCas9-DNMT3A chiamato la tecnologia specificamente per aumentare la metilazione del DNA su DERARE. Questa tecnica mirata a di metilazione poteva diminuire l'espressione del cluster di Hoxb ed alleviare la progressione della leucemia,„ dice Qian. “È conosciuto che i geni del cluster di Hoxb mostrano un aumento drammatico nell'espressione in pazienti con DNMT3A-mutated AML. Il nostro lavoro fornisce le comprensioni meccanicistiche nell'uso di metilazione del DNA sul DERARE come strumento potenziale della selezione per le droghe terapeutiche che mirano a DNMT3A-mutated AML, così piombo allo sviluppo di nuove droghe per il trattamento del AML, in cui la metilazione del DNA è anormale.„

Kumar aggiunge, “questo documento efficacemente indica che lo stato di metilazione di DERARE in mezzo al cluster di Hoxb funge da determinante chiave per mantenere l'ematopoiesi normale. Più ulteriormente, i reticoli aberranti di metilazione in questa regione sono evidenti nello sviluppo della leucemia umana. Abbiamo indicato l'importanza della generazione dei reticoli appropriati di metilazione nell'organo di comando di DERARE nell'ematopoiesi normale e nella leucemia.„

Sorgente: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

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