新しい調査結果は白血病のための潜在的な治療上の道を指します

科学者は長年に渡ってトランスクリプション要因の Hox の系列が血球の形成および白血病の開発の主調整装置であることを確認しました。 丁度 A からずっと D と指名される 4 つの別々の染色体クラスタで配られる遺伝子のこの大家族がどのように調整されるかより少なく明確です。 ここで、医学研究のための Stowers の協会からの新しい研究は造血性の幹細胞の表現を制御する Hoxb クラスタ内の DNA の規定する要素が Hoxb の遺伝子の大半に全体的にシグナルを仲介することを明らかにします。

「それはありま私達が見つけたように各々の個々の部屋を制御する単一スイッチを」、言います Linheng 李、調査 Stowers の科学的なディレクターおよび調査官と共に Robb Krumlauf、 PhD. 共同主導 PhD Stowers の調査官を持っていますよりもむしろ同時に多くの部屋のライトを不規則に回す汎用制御を。 これらの調査結果はまた白血病の特定形式が潜在的で新しい治療上の道に処置およびポイントになぜの抵抗するか説明を助けます。

ほ乳類では、血システムはいくつかの成長したセルタイプを含んでいます -; 白血球、赤血球、血小板 -; それは造血性、か hematopoietic から、幹細胞起こります (HSCs)。 HSCs は彼ら自身を更新し、他のセルに hematopoiesis と呼出されるプロセスのボディの血液の供給を補充するために区別します。 成長の有機体のボディ計画の確立に於いての役割のために有名の Hox の遺伝子は HSCs が大人の血システムの重大なウクライナのバランスをとる行為を維持することができるで、白血病の開発でようにまた重要関係した。

オンライン 2018 年 5 月 3 日最初著者 Pengxu チエンを含むセル幹細胞、李、 Krumlauf および共著者の、 PhD、第 2 Kumar 著者 Bony De、 PhD および他の共作者出版される記事では Hox の遺伝子が HSCs でどのようにに関して調整されるか新しい細部を提供して下さい。 それらは調整された方法の HSCs の Hoxb の遺伝子の大半を制御するためにことを単一のシス形規定する要素、 DERARE の長距離上の作業報告します。 研究者は DERARE を 「」つけることが祖先のセルの Hoxb クラスタ遺伝子発現を可能にし、白血病の進行を高めた一方 DERARE の損失が Hoxb の表現を減らした分り、 HSCs から起こる血球の種類をことが変えました。

遺伝子はシス形規定するシーケンスと名づけられる非コーディング DNA シーケンスによって調整することができます。 これらのシーケンスは多重タイプのトランスクリプション要因、ヒストンの変更子、またはさまざまな morphogens のような分子から入力を、得ます。 DERARE、かまれな遠位要素は (retinoic 酸の応答の要素)、ビタミン A の派生的な retinoic 酸からのシグナルに答え、 HSCs の運命を定めるシス形規定する要素です。

人間の白血病のセルラインおよびマウスモデルを使用して、 retinoid に敏感な DERARE がどのようにのための正常な hematopoiesis を維持し、メチル化依存した方法かの Hoxb クラスタ遺伝子の調整によって急性骨髄性白血病を防ぐか (AML) Stowers の研究者および共作者はメカニズムを識別しました。

メチル化は DNA セグメントの作業を変更できる DNA の分子へメチル基を追加するプロセスです。 研究者は DNA の methyltransferases が減らされた Hoxb クラスタ表現を導く DERARE の DNA のメチル化を仲介することを示しました。 DNA の methyltransferase DNMT3A の展示品の突然変異の AML の患者は DERARE のメチル化、 Hoxb の高い表現および不利な結果を減らしました。

「2 人間 AML のセルで DNMT3A の突然変異を運ぶことを、私達使用しましたとりわけ DERARE の DNA のメチル化を高めるために技術によって呼出される dCas9-DNMT3A を編集するゲノムの適応を並べます。 この目標とされたメチル化の技術は Hoxb クラスタ表現を減らせた、白血病の進行を軽減するため」、チエンを言います。 「Hoxb クラスタ遺伝子が DNMT3A 変異する AML の患者で表現の劇的増加を示すことが知られています。 従って私達の作業は DNA のメチル化が異常」。である AML を扱うための DNMT3A 変異する AML を目標とする新しい薬剤の開発の原因となる治療上の薬剤のための潜在的なスクリーニングのツールとして DERARE で DNA のメチル化の使用に機械論的な洞察力を、提供します

Kumar は正常な hematopoiesis を維持するために Hoxb クラスタの真中の DERARE のメチル化の状態が主要な決定要因として機能することを、 「このペーパー効果的に示します付け加えます。 更に、この領域の異常なメチル化パターンは人間の白血病の開発で明白です。 私達は正常な hematopoiesis と白血病の DERARE の制御要素で示しました適切なメチル化パターンを生成する重要性を」。

ソース: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

Advertisement