Os resultados novos apontam às avenidas terapêuticas potenciais para a leucemia

Os cientistas souberam por décadas que a família de Hox de factores da transcrição é reguladores chaves na formação de glóbulos e na revelação da leucemia. Exactamente como esta grande família dos genes, que são distribuídos em quatro conjuntos cromossomáticos separados nomeados A a D, é regulada foi menos claro. Agora, a pesquisa nova do instituto de Stowers para a investigação médica revela que um elemento regulador do ADN dentro do conjunto de Hoxb negocia global sinais à maioria de genes de Hoxb controlar sua expressão em células estaminais deformação.

“É como nós encontramos um controle geral que gire simultaneamente as luzes sobre e fora em muitas salas, um pouco do que tendo um único interruptor que controle cada sala individual,” diz o investigador Linheng Li de Stowers, o PhD, que co-conduziu o estudo junto com o director de Stowers e o investigador científicos Robb Krumlauf, PhD. Estes resultados igualmente ajudam a explicar porque um formulário particular da leucemia resiste o tratamento e os pontos às avenidas terapêuticas novas potenciais.

Nos mamíferos, o sistema do sangue contem um número de tipos maduros da pilha -; glóbulos brancos, glóbulos vermelhos, plaqueta -; isso elevara da sangue-formação, ou hematopoietic, células estaminais (HSCs). HSCs renova-se e diferencia-se em outras pilhas para reabastecer o fluxo sanguíneo do corpo em um processo chamado hematopoiesis. Os genes de Hox, que são conhecidos para seus papéis em estabelecer o plano do corpo de organismos se tornando, são igualmente importantes para que HSCs mantenha seu exercicio de equilibrio crítico no sistema adulto do sangue, e foram implicados na revelação da leucemia.

Em um 3 de maio de 2018 em linha publicado artigo, na célula estaminal, no Li, no Krumlauf, e nos co-autores da pilha incluir primeiro autor Pengxu Qian, PhD, segundo autor Ósseo De Kumar, PhD, e outros colaboradores fornece detalhes novos a respeito de como os genes de Hox são regulados em HSCs. Relatam que um único elemento cis-regulador, DERARE, trabalhos sobre uma longa distância para controlar a maioria de genes de Hoxb em HSCs em uma maneira coordenada. Os pesquisadores encontraram que a perda do DERARE diminuiu a expressão de Hoxb e alteraram os tipos de glóbulos que elevaram de HSCs, visto que “girar sobre” DERARE permitiu a expressão genética do conjunto de Hoxb em pilhas do ancestral e aumentou a progressão da leucemia.

Os genes podem ser regulados pelas seqüências do ADN da não-codificação denominadas seqüências cis-reguladoras. Estas seqüências obtêm a entrada dos tipos múltiplos de moléculas, tais como factores da transcrição, modificadores do histone, ou vários morphogens. O DERARE, ou o elemento longe do ponto de origem RARO (elemento ácido retinoic da resposta), são um elemento cis-regulador que responda aos sinais do ácido retinoic derivado da vitamina A e determine o destino de HSCs.

Usando linha celular da leucemia e modelos humanos do rato, os pesquisadores de Stowers e os colaboradores identificaram um mecanismo para como o DERARE retinoid-sensível mantem o hematopoiesis normal e impede a leucemia mielóide aguda (AML) regulando genes do conjunto de Hoxb em uma maneira methylation-dependente.

O Methylation é o processo de adicionar grupos metílicos à molécula do ADN, que pode mudar a actividade do segmento do ADN. Os pesquisadores demonstraram que os methyltransferases do ADN negociam o methylation do ADN em DERARE, conduzindo a expressão reduzida do conjunto de Hoxb. Os pacientes de AML com mutações na exibição do methyltransferase DNMT3A do ADN reduziram o methylation de DERARE, a expressão elevado de Hoxb, e resultados adversos.

“Em duas linha celular humanas de AML que levam uma mutação de DNMT3A, nós usamos uma adaptação do genoma que edita dCas9-DNMT3A chamado tecnologia para aumentar especificamente o methylation do ADN em DERARE. Esta técnica visada do methylation podia reduzir a expressão do conjunto de Hoxb e para aliviar a progressão da leucemia,” diz Qian. “Sabe-se que os genes do conjunto de Hoxb mostram um aumento acentuado na expressão nos pacientes com DNMT3A-mutated AML. Nosso trabalho fornece introspecções mecanicistas no uso do methylation do ADN no DERARE como uma ferramenta potencial da selecção para as drogas terapêuticas que visam DNMT3A-mutated AML, assim conduzindo à revelação de drogas novas para tratar AML, em que o methylation do ADN é anormal.”

Kumar adiciona, “este papel mostra eficazmente que o estado do methylation de DERARE no meio do conjunto de Hoxb actua como uma causa determinante chave para manter o hematopoiesis normal. Mais, os testes padrões aberrantes do methylation nesta região são evidentes na revelação da leucemia humana. Nós mostramos a importância de gerar testes padrões apropriados do methylation no elemento de controle de DERARE no hematopoiesis normal e na leucemia.”

Advertisement