Новые заключения указывают к потенциальным терапевтическим бульварам для лейкова

Научные работники знают на декады что семейство Hox факторов транскрипции ключевые регуляторы в образовании клеток крови и развитии лейкова. Точно как эта многодетная семья генов, которые распределены в 4 отдельно хромосомных названных группах a через d, отрегулирована более менее ясн. Теперь, новое исследование от института Stowers для медицинского исследования показывает что элемент дна регламентационный внутри группа Hoxb глобально посредничает сигналы к большинству генов Hoxb контролировать их выражение в кров-формируя стволовых клетках.

«Оно как мы нашли общее управление которое одновременно включает света и в много комнат, вернее чем имеющ одиночный переключатель который контролирует каждую индивидуальную комнату,» говорим исследователю Linheng Li Stowers, PhD, который co-вел изучение вместе с директором Stowers научными и исследователем Robb Krumlauf, PhD. Эти заключения также помогают объяснить почему определенная форма лейкова сопротивляет обработке и пунктам к потенциальным новым терапевтическим бульварам.

В млекопитающих, система крови содержит несколько возмужалых типов клетки -; белые клетки крови, клетки крови, бляшки -; то возникает от кров-формировать, или hematopoietic, стволовые клетки (HSCs). HSCs возобновляет и дифференцирует в другие клетки для того чтобы пополнить поставку крови тела в вызванном процессе гемопоэзом. Гены Hox, которые известный для их ролей в устанавливать план тела превращаясь организмов, также важны для HSCs для поддержания их критической эквилибристики в взрослой системе крови, и были вовлечены в развитии лейкова.

В статье опубликованной он-лайн 3-ье мая 2018, в стволовой клетке, Li, Krumlauf, и соавторах клетки включая первое автор Pengxu Qian, PhD, второе автор Костляв De Kumar, PhD, и другие сотрудницы обеспечьте новые детали о как гены Hox отрегулированы в HSCs. Они сообщают что одиночный Снг-регламентационный элемент, DERARE, работы над долгосрочным для того чтобы контролировать большинство генов Hoxb в HSCs в координируемом образе. Исследователя нашли что потеря DERARE уменьшила выражение Hoxb и изменили типы клеток крови возникая от HSCs, тогда как «поворачивать дальше» DERARE позволил выражению гена группы Hoxb в клетках progenitor и увеличил прогрессирование лейкова.

Гены могут быть отрегулированы термин последовательностями дна non-кодирвоания Снг-регламентационными последовательностями. Эти последовательности получают входной сигнал от множественных типов молекул, как факторы транскрипции, модификаторы гистона, или различные morphogens. DERARE, или дистальный элемент РЕДКИЙ (retinoic кисловочный элемент реакции), Снг-регламентационный элемент который отвечает к сигналам от кислоты витамина a производеной retinoic и определяет судьбу HSCs.

Используя людские линии клетки лейкова и модели мыши, исследователя и сотрудницы Stowers определили механизм для как retinoid-чувствительное DERARE поддерживает нормальный гемопоэз и предотвращает акутовый миелоидный лейков (AML) путем регулировать гены группы Hoxb в метилировани-зависимом образе.

Метилирование процесс добавлять метиловые группы к молекуле дна, которая может изменить работу этапа дна. Исследователя продемонстрировали что methyltransferases дна посредничают метилирование дна на DERARE, водя уменьшенное выражение группы Hoxb. Пациенты AML с перегласовками в экспонате methyltransferase DNMT3A дна уменьшили метилирование DERARE, повышенное выражение Hoxb, и неблагоприятные исходы.

«В клетке 2 людской AML выравнивает носить перегласовку DNMT3A, мы использовал приспособление генома редактируя dCas9-DNMT3A вызванное технологией специфически для того чтобы увеличить метилирование дна на DERARE. Этот пристрелнный метод метилирования мог уменьшить выражение группы Hoxb и разрешить прогрессирование лейкова,» говорит Qian. «Знано что гены группы Hoxb показывают феноменальное увеличение в выражении в пациентах с DNMT3A-mutated AML. Наша работа обеспечивает mechanistic проницательности в пользу метилирования дна на DERARE как потенциальный инструмент скрининга для терапевтических снадобиь которые пристреливают DNMT3A-mutated AML, таким образом водя к развитию новых снадобиь для обрабатывать AML, в котором метилирование дна анормално.»

Kumar добавляет, «эта бумага эффектно показывает что действуют, что как ключевой определитель поддерживает состояние метилирования DERARE в середине группы Hoxb нормальный гемопоэз. Более потом, аберрантные картины метилирования в этой зоне очевидны в развитии людского лейкова. Мы показывали важность производить соотвествующие картины метилирования в элементе управлением DERARE в нормальном гемопоэзе и в лейкове.»

Источник: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

Advertisement