新的发现指向白血病的潜在的治疗大道

科学家知道在数十年副本系数 Hox 系列是在血细胞的形成和白血病的发展的关键管理者。 基因此大家庭,在名为 A 至 D 的四个不同染色体字符串被分配,正确地如何调控是较不清楚。 现在,从 Stowers 学院的新的研究医学研究表示在 Hoxb 字符串内的一个脱氧核糖核酸管理要素全球性地斡旋信号对大多数 Hoxb 基因控制他们的在造血性干细胞的表达式。

“它是,如我们查找了在许多屋子里同时打开和关上光的一个通用控制,而不是有控制每个单个空间的唯一切换”,说 Stowers 调查员 Linheng 李, PhD,共同主导研究以及 Stowers 科学主任和调查员 Robb Krumlauf, PhD。 这些发现也帮助解释白血病的一份特殊表单为什么抵抗治疗和点对潜在的新的治疗大道。

在哺乳动物,血液系统包含一定数量的成熟电池类型 -; 白细胞,红血球,血小板 -; 那从造血性或者造血出现,干细胞 (HSCs)。 HSCs 在称造血作用的进程中更新自己并且区分到其他电池重新补充机体的供血。 Hox 基因,为他们的在设立开发的有机体机体计划的作用是著名的,对 HSCs 也是重要维护他们的在成人血液系统的更需平衡操作和被牵连了在白血病的发展。

在被发表的文章上在线 2018年 5月 3日,在电池干细胞、李、 Krumlauf 和共同执笔者包括第一位作者 Pengxu 钱, PhD,第二个作者 Bony De Kumar, PhD 和其他合作者请提供新的详细资料至于 Hox 基因如何在 HSCs 调控。 他们在 HSCs 报道一个唯一同边管理要素, DERARE,在长距离的工作控制大多数 Hoxb 基因以一个被协调的方式。 研究员发现 DERARE 的损失减少了 Hoxb 表达式并且修改了血细胞的种类出现从 HSCs 的,而 “打开” DERARE 允许 Hoxb 字符串在祖先电池的基因表达并且增加了白血病级数。

基因可以由非编码被命名同边管理顺序的脱氧核糖核酸顺序调控。 这些顺序从分子的多个类型获得输入,例如副本系数、组蛋白修正值或者多种 morphogens。 DERARE 或者少见末端的要素 (retinoic 酸回应要素),是回应从维生素 A 衍生物 retinoic 酸的信号并且确定 HSCs 命运的一个同边管理要素。

使用人力白血病细胞系和鼠标设计, Stowers 研究员和合作者识别类视色素敏感的 DERARE 如何的一个结构维护正常造血作用并且通过调控 Hoxb 字符串 (AML)基因防止急性骨髓性白血病以一个甲基化从属的方式。

甲基化是添加甲基的进程到脱氧核糖核酸分子,可能更改脱氧核糖核酸细分市场的活动。 研究员显示出,脱氧核糖核酸 methyltransferases 斡旋在 DERARE 的脱氧核糖核酸甲基化,导致减少的 Hoxb 字符串表达式。 有变化的 AML 病人在脱氧核糖核酸 methyltransferase DNMT3A 展览减少了 DERARE 甲基化、高的 Hoxb 表达式和相反结果。

“在运载 DNMT3A 变化的二人力 AML 细胞系,我们使用了编辑技术叫的 dCas9-DNMT3A 的染色体的适应特别地增加在 DERARE 的脱氧核糖核酸甲基化。 此被瞄准的甲基化技术能减少 Hoxb 字符串表达式,并且缓和白血病级数”,钱说。 “知道 Hoxb 字符串基因在有 DNMT3A 变化的 AML 的患者显示在表达式的一个急剧增加。 我们的工作提供机构答案到使用脱氧核糖核酸甲基化在 DERARE 作为为瞄准 DNMT3A 变化的 AML 的治疗药物的一个潜在的检查工具,因而导致新的药物的发展的为治疗 AML,脱氧核糖核酸甲基化是异常的”。

Kumar 补充说, “本文有效向显示 DERARE 的甲基化状态在 Hoxb 字符串中间的作为一个关键决定因素维护正常造血作用。 进一步,出轨甲基化模式在此地区是明显的在人力白血病的发展。 我们在 DERARE 控制元素显示了生成适当的甲基化模式的重要性在正常造血作用和在白血病”。

来源: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

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