Las nuevas conclusión apuntan a las avenidas terapéuticas potenciales para la leucemia

Los científicos han sabido por décadas que la familia de Hox de factores de la transcripción es reguladores dominantes en la formación de glóbulos y el revelado de la leucemia. Exactamente cómo esta familia grande de genes, que se distribuyen en cuatro atados cromosómicos separados nombrados A a D, se regula ha estado menos sin obstrucción. Ahora, la nueva investigación del instituto de Stowers para la investigación médica revela que un elemento regulador de la DNA dentro del atado de Hoxb global media señales a la mayoría de los genes de Hoxb de controlar su expresión en células madres de sangre-formación.

“Es como encontramos un mando general que gira simultáneamente las luces por intervalos en muchos cuartos, bastante que teniendo un único interruptor que controle cada sitio individual,” dice al investigador Linheng Li, el doctorado, que de Stowers co-llevó el estudio junto con director y el investigador científicos Robb Krumlauf de Stowers, doctorado. Estas conclusión también ayudan a explicar porqué una forma determinada de la leucemia resiste el tratamiento y puntos a las nuevas avenidas terapéuticas potenciales.

En mamíferos, el sistema de la sangre contiene varios tipos maduros de la célula -; glóbulos blancos, glóbulos rojos, plaquetas -; eso se presenta de la sangre-formación, o hematopoyético, células madres (HSCs). HSCs se renueva y los distingue en otras células para llenar el abastecimiento de la sangre de la carrocería en un proceso llamado hematopoyesis. Los genes de Hox, que son bien sabido para sus papeles en el establecimiento del plan de la carrocería de organismos que se convierten, son también importantes para que HSCs mantenga su ejercicio de equilibrio crítico en el sistema adulto de la sangre, y se han implicado en el revelado de la leucemia.

En el 3 de mayo de 2018 en línea publicado artículo, en célula madre, Li, Krumlauf, y co-autores de la célula incluyendo primer autor Pengxu Qian, doctorado, segundo autor Bony De Kumar, doctorado, y otros colaboradores ofrezca a los nuevos detalles en cuanto a cómo los genes de Hox se regulan en HSCs. Denuncian que un único elemento cis-regulador, DERARE, trabajos sobre un alcance largo para controlar a la mayoría de los genes de Hoxb en HSCs de una manera coordinada. Los investigadores encontraron que la baja del DERARE disminuyó la expresión de Hoxb y alteraron los tipos de glóbulos que se presentaban de HSCs, mientras que “girar” DERARE permitió la expresión génica del atado de Hoxb en células del progenitor y aumentó la progresión de la leucemia.

Los genes se pueden regular por las series de la DNA de la no-codificación llamadas las series cis-reguladoras. Estas series consiguen la entrada de tipos múltiples de moléculas, tales como factores de la transcripción, modificantes de la histona, o diversos morphogens. El DERARE, o el elemento distal RARO (elemento ácido retinóico de la reacción), es un elemento cis-regulador que responde a las señales del ácido retinóico derivado de la vitamina A y determina el destino de HSCs.

Usando variedades de células de la leucemia y modelos humanos del ratón, los investigadores y los colaboradores de Stowers han determinado un mecanismo para cómo el DERARE retinoide-sensible mantiene hematopoyesis normal y previene leucemia mieloide aguda (AML) regulando genes del atado de Hoxb de una manera metilación-relacionada.

La metilación es el proceso de agregar a grupos metílicos a la molécula de la DNA, que puede cambiar la actividad del segmento de la DNA. Los investigadores demostraron que los methyltransferases de la DNA median la metilación de la DNA en DERARE, llevando la expresión reducida del atado de Hoxb. Los pacientes de AML con mutaciones en la pieza de convicción del methyltransferase DNMT3A de la DNA redujeron la metilación de DERARE, la expresión elevada de Hoxb, y resultados adversos.

“En dos variedades de células humanas de AML que llevaban una mutación de DNMT3A, utilizamos una adaptación del genoma que corregía dCas9-DNMT3A llamado tecnología para aumentar específicamente la metilación de la DNA en DERARE. Esta técnica apuntada de la metilación podía reducir la expresión del atado de Hoxb y aliviar la progresión de la leucemia,” dice a Qian. “Se sabe que los genes del atado de Hoxb muestran un aumento espectacular en la expresión en pacientes con DNMT3A-mutated AML. Nuestro trabajo ofrece discernimientos mecánicos en el uso de la metilación de la DNA en el DERARE como herramienta potencial de la investigación para las drogas terapéuticas que apuntan DNMT3A-mutated AML, así llevando al revelado de las nuevas drogas para tratar AML, en el cual la metilación de la DNA es anormal.”

Kumar agrega, “este papel muestra efectivo que el estado de la metilación de DERARE en el medio del atado de Hoxb actúa como determinante dominante para mantener hematopoyesis normal. Además, las configuraciones aberrantes de la metilación en esta región son evidentes en el revelado de la leucemia humana. Hemos mostrado la importancia de generar configuraciones apropiadas de la metilación en el elemento de mando de DERARE en hematopoyesis normal y en leucemia.”

Fuente: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

Advertisement