Det nya rönet pekar till potentiella terapeutiska avenyer för leukemia

Forskare har bekant för årtionden som den Hox familjen av transkription dela upp i faktorer är nyckel- regulatorer i bildandet av blodceller och utvecklingen av leukemiaen. , hur exakt denna stora familj av gener, som är utdelad i fyra separata chromosomal samla i en klunga namngett A till och med D, regleras, varit har mindre fri. Nu avslöjer ny forskning från det Stowers institutet för medicinsk forskning att en DNA som den reglerande beståndsdelen inom Hoxben samla i en klunga medlar globalt signalerar till majoriteten av Hoxb gener för att kontrollera deras uttryck i blod-bilda stemceller.

”Är den lik oss grundar en general kontrollerar, som vänder samtidigt tänder 'På/av' i många rum, ganska än, att ha en singel kopplar, som kontrollerar varje individrum,” den något att sägaStowers utredaren Linheng Li, PhD, som co-ledde studien tillsammans med Stowers den vetenskapliga direktören och utredaren Robb Krumlauf, PhD. Dessa rön hjälper att förklara, därför en detalj bildar av leukemia motstår behandling och pekar också till potentiella nya terapeutiska avenyer.

I däggdjur innehåller blodsystemet ett nummer av mognar celltyper -; vitblodceller, röda blodceller, platelets -; det uppstår från blod-att bilda, eller hematopoietic, stemceller (HSCs). HSCs förnyar sig och gör åtskillnad mellan in i andra celler för att fylla på huvuddelens blodtillförselen i en processaa kallad hematopoiesis. Hox gener, som är välkända för deras roller, i upprättande av förkroppsliga, planerar av framkallande organismer, är också viktiga för att HSCs ska underhålla deras kritiska balansera agerar i det vuxna blodsystemet och har blandats in i utvecklingen av leukemiaen.

I artikeln publicerad on-line maj 3, 2018, i cellStemcell, varar upphovsman till Li, Krumlauf och co-författare däribland först Pengxu Qian, PhD, understöder författare Benig De Kumar, PhD, och andra kollaboratörer ger nytt specificerar om hur Hox gener regleras i HSCs. De anmäler att enreglerande beståndsdel för singel, DERARE, arbeten över ett långt spänner för att kontrollera majoriteten av Hoxb gener i HSCs i ett koordinerat sätt. Forskarna grundar att förlusten av DERAREN minskade det Hoxb uttryckt och förändrade typerna av blodceller som uppstår från HSCs, eftersom ”roterande på” DERARE tillåtna Hoxb samla i en klunga genuttryckt i föregångareceller och ökade fortgången av leukemiaen.

Gener kan regleras av non-kodifiera DNA ordnar benämnt cis-reglerande ordnar. Dessa ordnar får matar in från multipeltyper av molekylar, liksom transkription dela upp i faktorer, histonemodifikatorer eller olika morphogens. DERAREN eller den SÄLLSYNTA distala beståndsdelen (den retinoic syrliga svarsbeståndsdelen), är enreglerande beståndsdel som reagerar till signalerar från den härledda retinoic syran för vitamin A och bestämmer ödet av HSCs.

Genom att använda människaleukemiacellen fodrar, och musen modellerar, har de Stowers forskarna och kollaboratörerna identifierat en mekanism för hur denkänsliga DERAREN underhåller det normalahematopoiesis och förhindrar akut myeloid leukemia (AML), genom att reglera Hoxb samla i en klunga gener i ettanhörig sätt.

Methylation är det processaa av att tillfoga methyl grupper till DNA-molekylen, som kan ändra aktiviteten av DNAEN segmenterar. Forskarna visade att DNA-methyltransferases medlar DNA-methylation på DERARE som leder förminskande Hoxb samla i en klunga uttryck. AML-tålmodig med mutationar i utställningen för DNA-methyltransferasen DNMT3A förminskade DERARE-methylation, det högstämda Hoxb uttryckt och motsatt resultat.

”Itu fodrar cellen för människan AML att bära en DNMT3A-mutation, oss använde en anpassning av genom som specifikt redigerar teknologi kallad dCas9-DNMT3A till förhöjning DNA-methylationen på DERARE. Denna riktade methylationteknik var kompetent att förminska Hoxb samla i en klunga uttryck och lättar fortgången av leukemiaen,” något att säga Qian. ”Är det bekant att Hoxb samla i en klunga genshow en dramatisk förhöjning i uttryck i tålmodig med DNMT3A-mutated AML. Vårt arbete ger mechanistic inblickar in i bruket av DNA-methylation på DERAREN, som potentiellt avskärma bearbetar för terapeutiska droger, som uppsätta som mål DNMT3A-mutated AML som således leder till utvecklingen av nya droger för behandling av AML, som DNA-methylation är onormal i.”,

Kumar tillfogar, ”detta pappers- visar effektivt att methylationstatus av DERARE i en mitt av Hoxben samla i en klunga agerar som en nyckel- bestämmande faktor för att underhålla det normalahematopoiesis. Vidare mönstrar aberrant methylation i denna region är tydlig i utvecklingen av människaleukemiaen. Vi har visat att betydelsen av att frambringa anslår methylation mönstrar i DERARE-kontrollmomentet i det normalahematopoiesis och i leukemia.”,

Källa: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

Advertisement