新的發現指向白血病的潛在的治療大道

科學家知道在數十年副本系數 Hox 系列是在血細胞的形成和白血病的發展的關鍵管理者。 基因此大家庭,在名為 A 至 D 的四個不同染色體字符串被分配,正確地如何調控是較不清楚。 現在,從 Stowers 學院的新的研究醫學研究表示在 Hoxb 字符串內的一個脫氧核糖核酸管理要素全球性地斡旋信號對大部分 Hoxb 基因控制他們的在造血性乾細胞的表達式。

「它是,如我們查找了在許多屋子裡同時打開和關上光的一個通用控制,而不是有控制每個單個空間的唯一切換」,說 Stowers 調查員 Linheng 李, PhD,共同主導研究以及 Stowers 科學主任和調查員 Robb Krumlauf, PhD。 這些發現也幫助解釋白血病的一份特殊表單為什麼抵抗處理和點對潛在的新的治療大道。

在哺乳動物,血液系統包含一定數量的成熟細胞類型 -; 白細胞,紅血球,血小板 -; 那從造血性或者造血出現,乾細胞 (HSCs)。 HSCs 在稱造血作用的進程中更新自己并且區分到其他細胞重新補充機體的供血。 Hox 基因,為他們的在設立開發的有機體機體計劃的作用是著名的,對 HSCs 也是重要維護他們的在成人血液系統的重要平衡操作和被牽連了在白血病的發展。

在被發表的文章上在線 2018年 5月 3日,在細胞乾細胞、李、 Krumlauf 和共同執筆者包括第一位作者 Pengxu 錢, PhD,第二個作者 Bony De Kumar, PhD 和其他合作者请提供新的詳細資料至於 Hox 基因如何在 HSCs 調控。 他們在 HSCs 報道一個唯一同邊管理要素, DERARE,在長距離的工作控制大部分 Hoxb 基因以一個被協調的方式。 研究員發現 DERARE 的損失減少了 Hoxb 表達式并且修改了血細胞的種類出現從 HSCs 的,而 「打開」 DERARE 允許 Hoxb 字符串在祖先細胞的基因表達并且增加了白血病級數。

基因可以由非編碼被命名同邊管理順序的脫氧核糖核酸順序調控。 這些順序從分子的多個類型獲得輸入,例如副本系數、組蛋白修正值或者多種 morphogens。 DERARE 或者少見末端的要素 (retinoic 酸回應要素),是回應從維生素 A 衍生物 retinoic 酸的信號并且確定 HSCs 命運的一個同邊管理要素。

使用人力白血病細胞系和鼠標設計, Stowers 研究員和合作者識別類視色素敏感的 DERARE 如何的一個結構維護正常造血作用并且通過調控 Hoxb 字符串 (AML)基因防止急性骨髓性白血病以一個甲基化從屬的方式。

甲基化是添加甲基的進程到脫氧核糖核酸分子,可能更改脫氧核糖核酸細分市場的活動。 研究員顯示出,脫氧核糖核酸 methyltransferases 斡旋在 DERARE 的脫氧核糖核酸甲基化,導致減少的 Hoxb 字符串表達式。 有變化的 AML 病人在脫氧核糖核酸 methyltransferase DNMT3A 展覽減少了 DERARE 甲基化、高的 Hoxb 表達式和相反結果。

「在運載 DNMT3A 變化的二人力 AML 細胞系,我們使用了編輯技術叫的 dCas9-DNMT3A 的染色體的適應特別地增加在 DERARE 的脫氧核糖核酸甲基化。 此被瞄準的甲基化技術能減少 Hoxb 字符串表達式,并且緩和白血病級數」,錢說。 「知道 Hoxb 字符串基因在有 DNMT3A 變化的 AML 的患者顯示在表達式的一個急劇增加。 我們的工作提供機構答案到使用脫氧核糖核酸甲基化在 DERARE 作為為瞄準 DNMT3A 變化的 AML 的治療藥物的一個潛在的審查工具,因而導致新的藥物的發展的為對待 AML,脫氧核糖核酸甲基化是異常的」。

Kumar 補充說, 「本文有效向顯示 DERARE 的甲基化狀態在 Hoxb 字符串中間的作為一個關鍵決定因素維護正常造血作用。 進一步,出軌甲基化模式在此區域是明顯的在人力白血病的發展。 我們在 DERARE 控制元素顯示了生成適當的甲基化模式的重要性在正常造血作用和在白血病」。

來源: https://www.stowers.org/media/news/may-7-2018

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