A ferramenta nova do supressão do RNA poderia ajudar a criar as drogas que corrigem doenças genéticas

Porque os cientistas ganham as introspecções em que os genes conduzem doenças, estão levando a cabo a pergunta lógica seguinte: Pode o gene que edita tecnologias ser desenvolvido para tratar ou mesmo curar aquelas doenças? Muito desse esforço centrou-se sobre tecnologias tornando-se tais como CRISPR-Cas9, um sistema proteína-baseado.

No terreno do The Scripps Research Institute em Florida, o químico Matthew D. Disney, PhD, tomou uma aproximação diferente, desenvolvendo uma ferramenta pequeno-molécula-baseada que actos no RNA para suprimir selectivamente de determinados produtos do gene.

A ferramenta do supressão de Disney abre a possibilidade de criar as drogas que podem ser tomadas convenientemente como comprimidos para corrigir doenças genéticas--destruindo produtos tóxicos do gene, e quimicamente controlando os mecanismos de defesa do corpo. O papel, “molécula pequena visou o recrutamento de uma nuclease ao RNA,” foi publicado em linha pelo jornal da sociedade de produto químico americano.

“Estes estudos, como muita ciência, eram aproximadamente uma década na factura. Nós somos muito entusiasmado ver como esta aplicação inicial evolui,” Disney dizemos. “Esta pesquisa promove mostra que o RNA é certamente um alvo viável para fazer medicinas.”

RNAs representa um grupo diverso de moléculas dentro das pilhas que actuam como os trabalhadores das pilhas, leitura, regulando e expressando as instruções genéticas do ADN. Dentro de nossas pilhas, RNAs está constantemente no movimento. Montam, realizam seus deveres, e então são quebrados acima para recicl pelas enzimas dedegradação, que são as tesouras químicas que cortam distante outras moléculas.

Quando aproximadamente 2 por cento de nosso genoma codificarem proteínas, 70 a 80 por cento do genoma estão transcritos no RNA, oferecendo potencial alvos significativamente mais druggable, Disney diz. Até recentemente, contudo, a maioria de pesquisadores consideraram RNAs undruggable, devido a seus tamanho pequeno e falta relativa da estabilidade.

Baraços a da inovação de Disney droga-como a molécula--um projetado para ligar precisamente e selectivamente a um RNA específico--a uma enzima dedegradação comum. O complexo da pequeno-molécula/enzima é projectado travar no produto indesejável do gene e destrui-lo. Disney nomeou a tecnologia RIBOTAC, curto para “ribonuclease-visar quimeras.”

Para testar a tecnologia de RIBOTAC, Disney escolheu para seu RNase dedegradação L da enzima, que é uma parte crítica da resposta imune antivirosa humana. Apresente nas pequenas quantidades em cada pilha, a produção do RNase L aflui tipicamente na infecção viral para destruir o RNA viral e para superar a doença.

Para a outra parte do complexo de RIBOTAC, sua droga-como a molécula, Disney escolheu Targaprimir-96, uma molécula projetada por seu laboratório em 2016 para ligar com um oncogene do microRNA conhecido para impulsionar a proliferação de célula cancerosa, especialmente no cancro da mama triplo-negativo do difícil-à-deleite, miRNA-96.

Destruir o oncogene conduziu a um reawakening da célula cancerosa inata destrói-se o programa, através de um aumento no gene FOXO1, que spurred finalmente a morte das pilhas malignos, diz Matthew G. Costales, primeiro autor do papel e de um aluno diplomado no laboratório de Disney.

“Ancorando nossos trabalhos anteriores com o Targaprimir-96 ao recrutamento visado do RNase L, nós podíamos programar a aproximação de RIBOTACs para degradar somente as pilhas que expressam altamente o oncogene miRNA-96, assim permitindo que FOXO1 sinalize a destruição selectiva de pilhas de cancro da mama negativas triplas,” diz Costales.

Despertar a capacidade do corpo para matar seu próprio cancro explorando o sistema da degradação do RNA das pilhas oferece uma aproximação nova ao cancro de ataque, Disney diz. A tecnologia de RIBOTAC tem pedidos potencial largos para o cancro e outras doenças gene-conduzidas também, diz.

“Eu acredito que esta é apenas a ponta do iceberg de como esta aproximação será finalmente aplicada,” diz Disney.

O laboratório de Disney passou muitos anos que desenvolvem um método computacional chamado InfornaTM para combinar RNAs com a estabilidade e a estrutura adequadas a pequeno, droga-como as moléculas capazes da ligação a elas. Sua técnica conduziu à revelação de Targaprimir-96 e de múltiplo outros compostos dealteração, alguns de que se estão movendo agora para a revelação clínica.

“Desde que se sabe agora que o RNA é um motorista chave em quase cada doença, a optimização desta aproximação que gira as defesas naturais de uma pilha para RNAs decausa de destruição é amplamente aplicável provável. Nós laser-seremos focalizados nas doenças para que não há nenhuma cura conhecida e para ter um prognóstico deficiente, tal como cancros de difícil tratamento e a doença genética humana incurável,” Disney diz. “Eu sou entusiasmado ver aonde nós e outro tomamos finalmente este.”