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Les scientifiques élucident la structure 3D de la protéine impliquée dans le cancer

Le tambour de chalut humain ASCT2 de glutamine upregulated sous plusieurs types de cancer. C'est également la plate-forme d'arrimage pour un large éventail de retroviruses pathogènes. Une équipe d'université des scientifiques de Groningue ont employé la microscopie de cryo-électron pour élucider la structure de la protéine, qui peut produire des fils pour le développement de médicament. Les résultats étaient publiés en nature structurelle et biologie moléculaire le 5 juin.

En cellules humaines, la protéine ASCT2 importe la glutamine acide aminée et met à jour le reste acide aminé en beaucoup de tissus. La quantité d'ASCT2 est augmentée dans plusieurs types de cancer, probablement à cause d'une exigence accrue pour la glutamine. En outre, plusieurs types de rétrovirus infectent des cellules humaines par le premier arrimage sur cette protéine.

Analyses

ASCT2 fait partie d'une famille plus nombreuse des tambours de chalut assimilés. Pour comprendre comment cette famille des tambours de chalut acides aminés fonctionne, et aider à concevoir les médicaments qui bloquent le transport de glutamine par ASCT2 ou son rôle comme station d'accueil virale, l'université des scientifiques de Groningue ont résolu la structure 3D de la protéine. Ils ont recouru à la technique de la microscopie unique de cryo-électron de particules, car ils n'ont pas réussi aux cristaux croissants de la protéine, qui sont exigés pour des études de diffraction des rayons X. Le gène humain pour ASCT2 a été exprimé en cellules de levure, et la protéine humaine a été épurée pour la représentation.

La structure était déterminée à une définition de 3,85 Å, qui ont indiqué des analyses neuves frappantes. « C'était un objectif provocant, car il est plutôt petit pour cryo-FIN DE SUPPORT », dit le professeur adjoint de la biologie structurelle Cristina Paulino, qui est tête de l'élément de la Cryo-FIN DE SUPPORT de l'université. « Mais il a également une structure trimeric symétrique gentille, qui aide. »

Levage-structure

Les images cryo-FIN DE SUPPORT indiquent un type familier de « levage-structure », dans lequel une partie de la protéine se déplace en haut et en bas par la membrane cellulaire. En position supérieure, le substrat écrit le levage, qui abaisse alors pour relâcher le substrat à l'intérieur de la cellule. La structure d'ASCT2 a indiqué le levage en position inférieure. « À notre surprise, la présente partie de la protéine était davantage de réduit alors que nous avions jamais vu avant en structures des protéines assimilées, dit le professeur des biochimies Dirk Slotboom. « Et il a été tourné. On l'avait pensé que le substrat écrit et laisse le levage par différentes ouvertures, mais nos résultats proposent qu'il pourrait bien employer la même ouverture. »

Cette information pourrait aider à concevoir les molécules qui arrêtent le transport de glutamine par ASCT2, dit Albert Guskov, professeur adjoint en cristallographie. « Quelques tests chez les souris avec les petites molécules qui bloquent le transport ont été publiés. » Le blocage du transport de glutamine serait une voie de détruire des cellules cancéreuses. « Cette structure neuve tient compte d'un modèle plus rationnel des inhibiteurs de transport. »

Pointes

Une autre observation de surprise sont les pointes qui dépassent sur l'extérieur de chacun des trois monomères. « Ils n'ont été jamais vus avant », dit Slotboom. « Ce sont les places où les retroviruses entrent au bassin. » C'est compatible avec des études mutagéniques réalisées par d'autres. De nouveau, connaître la forme des pointes pourrait aider à concevoir les molécules qui bloquent les virus de l'arrimage.

La structure des protéines a été résolue en environ quatre mois, qui est remarquablement rapide pour cryo-FIN DE SUPPORT. Les différents scientifiques, chacun avec leur propre spécialité, ont travaillé en parallèle, qui a accéléré le procédé. En outre, le stagiaire Alisa de PhD que Garaeva, qui est le premier auteur du papier, a joué un rôle central en assurant le projet a fait fonctionner efficacement.

De futures études seront faites pour capter ASCT2 dans différentes configurations, par exemple à l'intérieur d'un bilayer de lipide plutôt que les micelles détergentes utilisées dans la présente étude et avec le levage dans différentes positions. Paulino, Slotboom et Guskov concluent cela étudiant différentes conditions les aideront à comprendre comment cette protéine fonctionne.