Gli scienziati delucidano la struttura 3D di proteina coinvolgere nel cancro

Il trasportatore umano ASCT2 della glutamina upregulated in parecchi moduli di cancro. È egualmente la piattaforma di aggancio per una vasta gamma di retroviruses patogeni. Un gruppo dell'università di scienziati di Groninga ha usato la microscopia dell'cryo-elettrone per delucidare la struttura della proteina, che può generare i cavi per lo sviluppo della droga. I risultati sono stati pubblicati nella biologia strutturale & molecolare della natura il 5 giugno.

In cellule umane, la proteina ASCT2 include la glutamina dell'amminoacido e mantiene il bilanciamento dell'amminoacido in molti tessuti. La quantità di ASCT2 è aumentata di parecchi tipi di cancri, probabilmente a causa di una domanda aumentata di glutamina. Ancora, parecchi tipi di retrovirus infettano le cellule umane tramite il primo aggancio su questa proteina.

Comprensioni

ASCT2 fa parte di più grande famiglia di simili trasportatori. Per capire come questa famiglia dei trasportatori dell'amminoacido funziona e per contribuire a progettare le droghe che bloccano il trasporto della glutamina da ASCT2 o il suo ruolo come stazione di aggancio virale, l'università di scienziati di Groninga ha risolto la struttura 3D della proteina. Hanno ricorso alla tecnica di singola microscopia dell'cryo-elettrone della particella, poichè non sono riuscito a cristalli crescente dalla proteina, che sono richiesti per gli studi di diffrazione ai raggi X. Il gene umano per ASCT2 è stato espresso in celle di lievito e la proteina umana è stata depurata per la rappresentazione.

La struttura era risoluta ad una risoluzione di 3,85 Å, che hanno rivelato le nuove comprensioni di direzione. “Era un obiettivo provocatorio, poichè è piuttosto piccolo per il cryo-EM„, dice l'assistente universitario di biologia strutturale Cristina Paulino, che è capo dell'unità del Cryo-EM dell'università. “Ma egualmente ha una struttura trimeric simmetrica piacevole, che aiuta.„

Ascensore-struttura

Le immagini cryo-EM rivelano un tipo esperto “di ascensore-struttura„, in cui la parte della proteina attraversa su e giù through la membrana cellulare. Nella posizione superiore, il substrato entra nell'ascensore, che poi si abbassa per rilasciare il substrato dentro la cella. La struttura di ASCT2 ha rivelato l'ascensore nella posizione più bassa. “Con la nostra sorpresa, questa parte della proteina era ulteriore basso poi che avevamo veduto mai prima in simile proteina strutturiamo„, diciamo professore della biochimica Dirk Slotboom. “Ed è stata girata. Era stato pensato che il substrato fornisse e lasciasse l'ascensore con le aperture differenti, ma i nostri risultati indicano che potrebbe usare bene la stessa apertura.„

Questi informazioni potrebbero contribuire a progettare le molecole che fermano il trasporto della glutamina da ASCT2, dicono Albert Guskov, assistente universitario in cristallografia. “Alcune prove in mouse con le piccole molecole che bloccano il trasporto sono state pubblicate.„ Il trasporto della glutamina di didascalia sarebbe un modo uccidere le cellule tumorali. “Questa nuova struttura tiene conto una progettazione più razionale degli inibitori del trasporto.„

Punte

Un'altra osservazione di sorpresa è le punte che sporgono sull'esterno di ciascuno dei tre monomeri. “Non sono stati veduti mai prima„, dicono Slotboom. “Questi sono i posti in cui i retroviruses si mettono in bacino.„ Ciò è coerente con gli studi mutageni svolti da altri. Di nuovo, conoscere la forma delle punte potrebbe contribuire a progettare le molecole che bloccano i virus dall'aggancio.

La struttura della proteina era risolta in circa quattro mesi, che è notevolmente veloce per il cryo-EM. Gli scienziati differenti, ciascuno con la loro propria specialità, hanno lavorato parallelamente, che ha accelerato il trattamento. Ancora, lo studente Alisa che di PhD Garaeva, che è primo autore del documento, ha svolto un ruolo centrale nell'assicurazione del progetto ha funzionato efficientemente.

Gli studi futuri saranno fatti per catturare ASCT2 nelle configurazioni differenti, per esempio dentro un doppio strato lipidico piuttosto che le micelle detergenti utilizzate nello studio presente e con l'ascensore nelle posizioni differenti. Paulino, Slotboom e Guskov concludono quello studianti gli stati differenti li aiuteranno a capire come questa proteina funziona.